【盘点】癌症复发到底为哪般？

      癌症复发一直以来是临床医生在对患者治疗过程中最头疼的事情，而且癌症复发对患者身心和健康往往会带来很大打击，近些年来随着研究的深入，科学家们慢慢开始摸索清楚癌症复发的机制，而且陆续有报道阐明多种癌症复发的机制。

  最近，一项发表于Cancer Research上的研究报道中，来自英国谢菲尔德大学的科学家发现，给患者施用一种可阻止部分免疫系统加大力度的药物，或许就会阻止一些患者的癌症复发；又有一项来自以色列魏茨曼研究所的最新研究表明，一种三管齐下的方法可以遏制一种侵袭性肺癌的复发。

  本文中，小编就整理了近年来癌症复发的一些研究。

  【1】Cancer research：好心办坏事—免疫系统如何促进癌症复发？
  原文：doi：10.1158/0008-5472.CAN-14-3587
  近日，发表在国际学术期刊cancer research上的一项最新研究进展指出，给病人服用一种免疫抑制药物，阻断部分免疫系统功能，防止其功能过度或可帮助一些病人预防癌症复发。
  来自英国的研究人员发现化疗药物的癌症杀伤作用能够促使白细胞聚集在被药物杀伤的肿瘤的血管周围，触发创伤愈合。这些细胞就是M2型巨噬细胞，它们本身能够修复组织损伤，建立新的血管，而这一过程恰恰可以帮助受到化疗药物杀伤的肿瘤重新生长，导致癌症复发。
  研究人员指出，科学家们已经知道免疫系统对组织损伤产生应答的时候，机体的自愈能力有时会使事情适得其反，这项研究就充分表明利用化疗药物治疗肿瘤可能会激活这一部分免疫系统，帮助肿瘤在受到重创之后重新复发。
  在这项研究中，研究人员对患癌小鼠进行一种药物处理，阻止损伤修复细胞发挥功能，结果发现进行了化疗治疗之后，肿瘤复发的速度显著下降。这表明将化疗药物与关闭机体修复系统的药物联用可以减缓化疗之后肿瘤的生长速度，这一发现对于那些不能接受手术治疗的病人来说显得尤为重要。
  【2】外显子测序揭示复发突变的预后
  原文：doi： 10.1200/JCO.2014.59.1503
  研究人员对肿瘤做了外显子测序，并且将其与超过450名骨髓瘤患者获得的正常样品进行了匹配，这450名患者都是通过国家癌症研究所的骨髓瘤XI实验招募的，这是一个使用依靠临床结果、分子细胞遗传学和数据等等进行的精密或者不精密骨髓瘤治疗项目的临床3期实验。
  在所有骨髓瘤样本中出现的基因突变频率，他们发现几个突变与好或者不好的预后具有不寻常的联系。加上临床阶段的数据，在这些基因中的突变模式表明，其可能出现在超过90%的具有转移性癌症的患者中，这会使患者更早的死亡。
  “我们希望我们的研究能够铺平基因检测的道路，这些检测能够挑选出预后不良的少数骨髓瘤患者，并让其在最精密的可能治疗中获益，”在伦敦的癌症研究所的血液学和分子病理学研究所的资深作者Gareth Morgan在一份申明中这样表示。

  研究人员补充到，在过去，如国际分期系统（ISS）等方法已经用于区分对疗效明显的骨髓瘤患者和少数具有血液和骨髓癌症但是具有较低无进展期或者生存期的患者。

  【3】如何解决Car-T疗法中的复发难题？
  全球数家公司的CAR-T疗法已经在白血病患者中产生令人印象深刻的缓解率，但较高的复发率影响了它们长远发展的潜力，特别是考虑到有可能出现的成本。
  为了克服这个问题，几种策略应运而生，其中之一是诺华公司设计的CAR结构，使用一个人源的抗原结合区，理论上，常规使用的鼠源CARs会被免疫系统所排斥。如果这就是前进发展的道路，那么就剩下诺华公司的CTL019技术，目前最先进的CAR-T技术，以及其他一些在结合区使用鼠源的CAR-T技术。
  到目前为止，得到的数据仍然有限。但是最受期待的一个数据是在ASH年会上提到的一个包含6例使用CTL1019治疗的病人，再次使用诺华公司的新技术——CD19靶向CAR-T，即CTL119。6个病人中有三个得到了完全的缓解，其中有一位病人维持了近6个月的时间。
  【4】为什么切除了乳房，乳腺癌还会复发？
  实验室正好是做关于肿瘤方面的，虽然并不是乳腺癌，但是也算是行内人，姑且答一下，如有错误，还请同行指正。

  本身来说，癌症作为一种恶性肿瘤，其最大的伤害应该就是转移（这里指的是固体肿瘤，solid tumor）。肿瘤最早发的那个肿块，我们可以把它称之为原发灶。原发灶本身的生长并不可怕。大家可以想一下，除非这个肿块长在了脑子里面，挤占了地方，否则身上多长了一坨没用的肉，就算不切养着它，也没啥。但是我们最怕的是什么，是转移。在上面的答案也已经提到过，肿瘤的转移途径比如说可以通过血管和淋巴管直接进行转移，一小部分肿瘤细胞通过转移到了新的环境中，在新的环境中定居下来我们可以称之为转移灶。

  【5】JAMA：全外显子组测序追踪找到了白血病复发的基因突变
  近日，来自圣犹大儿童研究医院的研究人员发表在国际著名杂志Journal of the American Medical Association上的一篇研究论文中表示，他们已经使用了全外显子组测序对急性淋巴性白血病(Acute lymphoblastic leukemia，ALL)患者机体的基因组进行了精细的追踪，以此来寻找引发患者疾病复发的的遗传改变。
  诸如白血病在内的癌症并不是一种均一的疾病，在癌症中存在一系列不同的癌细胞分裂，这些分裂名为克隆，其均具有独特的突变；当化疗杀灭计划所有的克隆时，有些克隆或许就会逃脱疗法的作用，从而开始进行多重复制并且导致癌症复发。研究者Jinghui Zhang表示，我们在由少数癌症克隆引发的大多数疾病复发病例中研究分析发现，这些极少数的克隆往往会以极低水平存在，而且其可以免于疗法的杀灭作用而生存下来。
  【6】遏制癌症复发的新型基因疗法
  原文：doi： 10.1073/pnas.1510604112
  70%的卵巢癌患者在化疗后会再度复发，最终不治而亡。利用基因治疗来传递一个可抑制雌性生殖器官发育的蛋白，或许可以改善这些患者的生存。
  在发表于《美国国家科学院院刊》（PNAS）上的一份研究报告中，麻省总医院(MGH)的一个研究小组描述了在小鼠模型中，通过单次注射携带改造版本Mullerian Inhibiting Substance (MIS)基因的常用病毒载体抑制化疗耐药卵巢肿瘤生长的过程。MIS是对性发育至关重要的一种蛋白。由于并非所有的测试肿瘤都对这种治疗敏感，研究人员还概述了一种非侵入性的方法在体外筛查对治疗产生反应的癌细胞。

  论文的主要作者、麻省总医院小儿外科研究实验室David Pepin博士说：“由于当前还没有针对复发性化疗耐药卵巢癌的治疗方法，我们的研究结果具有重要意义。这也在概念上验证了可以利用AAV9载体来传送生物制品对卵巢癌进行基因治疗，这是第一次在这种类型的卵巢癌模型中测试这种方法。”

  【7】肝癌复发预测：循环肿瘤细胞DNA
  根据最近公布的数据显示，广岛大学的研究人员发现，循环肿瘤细胞DNA是能够准确预测肝切除术后2年内肝细胞癌复发的一个因子。
  “我们发现，循环肿瘤细胞DNA水平能够准确反映肝细胞癌的肿瘤进程和治疗效果，”广岛大学Atsushi Ono博士在新闻发布会上说。“通过进一步的研究，循环肿瘤细胞DNA的基因组图谱分析，可能会指导肝细胞癌的个体化管理。”
  Ono及其同事分析了46例肝癌患者的数据，这些患者都在2009年10月至2012年1月之间行肝切除或肝移植手术。研究人员通过使用针对每个肿瘤通过针对每个肿瘤体细胞重排测定量化了循环肿瘤细胞DNA（ctDNA）。外显子测序也采用游离DNA配对行肝动脉化疗栓塞术（TACE）后复发性肝癌患者的原发肿瘤组织中的DNA。
  【8】切断肿瘤复发的“逃生之路”
  原文：http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26673799
  接受靶向治疗的黑色素瘤患者，经历了一种初始反应，感觉就像已经治愈了，但是早期的兴奋很快就被挫败，因为肿瘤在细胞中找到了替代途径，继续生长和扩散，从而使癌症复发。因为黑色素瘤能够如此擅长逃避靶向治疗，因此，迫切需要在这些癌症的轨道上阻断它们，以延长良好反应，促进更长久、更健康的生活。
  现在，美国Wistar研究所的科学家使用一种革命性的方法，使小鼠作为患者的“替身”，他们发现，一种先前无效的黑色素瘤靶向药物，实际上可能非常有效地阻止某些患者的疾病进展。这项研究结果发表在最近的《Clinical Cancer Research》杂志上。

  个性化医学给黑色素瘤患者带来了巨大的希望。黑色素瘤仅占所有皮肤癌病例的百分之五，但是该疾病可引起百分之75的皮肤癌患者死亡。由于特定的突变引起了黑色素瘤的生长和增殖，因此，靶定突变的皮肤癌细胞的药物，是一种有吸引力的治疗选择。例如，BRAF基因在大约一半的黑色素瘤中是突变的，从而导致一个重要的生长信号通路被异常激活。用药物抑制激活的BRAF，可延长患者的生命。

  【9】Nature：科学家提出癌症复发新学说
  原文：DOI： 10.1038/nature16478
  一个国际研究小组发现的证据表明，在髓母细胞瘤（medulloblastoma）患者体内复发的癌症与原发肿瘤并不一定是同一来源。在发表于《自然》（Nature）杂志上的研究论文中，该研究小组描述了他们利用小鼠模型开展的遗传工作，对人类肿瘤进行的全基因组测序，他们的研究发现以及研究人员认为要更好地治疗患者需要去做的事情。
  在这项新研究中，研究人员设法了解了在手术切除首次发病的肿瘤后，形成的肿瘤在遗传上与原发肿瘤是否相同。由于在手术后都是基于原发肿瘤的遗传谱来量身定制设计治疗方法对抗新肿瘤生长，这一研究具有重要的意义。
  为此，研究人员利用了睡美人转座子系统在测试小鼠中诱导髓母细胞瘤形成。他们随后通过模拟给人类患者处方的典型治疗进程对此进行了追踪——大约60%的人类患者会出现肿瘤复发。研究人员从原发及复发肿瘤处采集组织样本后，进行了测序。
  研究小组报告称，他们在11个原发肿瘤中鉴别出了23个相同的插入位点，在复发肿瘤中鉴别出了40个相同的插入位点，然而原发肿瘤与复发肿瘤之间的插入位点“极其地不同”。该研究小组随后对小规模的人类原发和复发肿瘤进行了全基因组测序。他们报告称在原发和复发肿瘤之间发现了“惊人”的遗传差异。
  【10】Cell Rep：鉴别出癌症致命复发的关键蛋白
  原文：doi：10.1016/j.celrep.2015.01.020
  最近，加州大学旧金山分校（UCSF）儿科副教授Emin Maltepe博士实验室的研究人员，在Kurosh Ameri博士的带领下，发现了一种蛋白质，在这个过程中起着至关重要的作用。
  实体肿瘤主要由坏死或死亡的细胞组成。Ameri和他的同事们集中关注被这些坏死细胞包围的肿瘤部分，即perinecrotic区域。
  在perinecrotic区域的癌细胞，通常比那些靠近肿瘤表面的癌细胞更难消除，因为它们被剥夺了氧气和养分——促进治疗抵抗的因素。
  细胞响应低氧条件的一个经典调节因子是称为缺氧诱导因子1（HIF-1）的转录因子。Perinecrotic区域反常地缺乏HIF-1活性，但它们会保留一小部分HIF靶基因的表达。（转化医学网360zhyx.com）
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