【颠覆】非编码RNA竟然能编码蛋白

  来自德克萨斯大学西南医学中心的研究人员在人类心脏细胞中鉴别出从前未知的一种小肽，证实它在心肌收缩中发挥重要作用。这一小肽是由非编码RNA编码，表明可能还存在其他更多发挥重要生物学功能的“非编码”RNA片段。这一研究一方面说明非编码RNA并非过去认为的那样不能编码，这种编码产物还可产生生物学效应。这种发现属于新生物分子作用模式，值得大家重视。
  研究结果发表在1月15日《科学》杂志上，这一发现为开发心力衰竭的治疗方法提供了一个新靶点。
  论文通讯作者是德克萨斯大学Hamon再生科学与医学中心主任、分子生物学Eric Olson教授。Olson和同事们曾率先揭示非编码RNA能够编码小肽。他们在分析梳理肌肉特异性的长链非编码（lncRNAs）以它们的功能时，发现一种骨骼肌中特异性lncRNA：myoregulin。虽然过去这类RNA被归类为非编码RNA，但发现包含一小段编码区序列。该研究结果2015年6月发表在《细胞》上。
  Olson在《科学》杂志的文章称，利用对肌肉具有高亲和力AAV9，将CRISPR-Cas9编辑元件传送了杜氏肌营养不良症小鼠模型中。显著改善了这些小鼠肌肉功能，实现了利用新的基因编辑工具在体基因治疗杜氏肌营养不良症的目的。
  在最新文章中，研究人员将新发现的肽命名为DWORF（dwarf open reading frame），DWORF是包含34个氨基酸的肽（小蛋白），使得它成为了小鼠基因组中编码的第三个最小蛋白质。一个中等大小的蛋白质要比它大10倍，包含大约350个氨基酸。人类基因组中也存在DWORF的序列。
  DWORF蛋白刺激控制肌肉收缩的钙离子通道。随着DWORF增加，心脏射血力量更大。Olson博士说：“心脏有一个泵血刹车系统，DWORF切断了这一刹车，使心肌泵血更猛力。”
  研究人员在慢抽搐骨骼肌纤维中也发现了DWORF。DWORF是在过去科学家们认为是非编码RNA的一类RNA的转录产物。表明许多具有生物活性的小蛋白都隐藏在基因组中的这些被认为是非编码的区域中，由于它们的尺寸小，一直被科学家们所忽视。
  论文主要作者Catherine Makarewich博士说：“尽管这些蛋白分子很小，而且不具有酶活性， DWORF是一类能够调控大分子复合物功能的小肽，像小舵决定大船方向一样。”
  研究共同主要作者、德克萨斯大学西南一些中心科学家训练项目学生Benjamin Nelson说：“阐明DWORF这类小蛋白的完整目录可提供有关细胞分子机器调控机制的一些重要新见解。”论文作者Rhonda Bassel-Duby教授说：“我们沉浸在这一RNA‘垃圾堆’中，找出了一个隐藏的宝藏。”
  文章所谓的肌肉收缩刹车系统就是阻断SERCA与内源性抑制剂受磷蛋白、肌脂蛋白和肌调素的结合，结果产生激活SERCA的促进肌肉收缩效应。SERCA是心肌肌浆网Ca2+-ATP酶，在心肌细胞钙稳态的调节中其重要作用。SERCA 是一种跨膜10 次的阳离子转运ATP 酶，其结构为四聚体，N2端和C2端都位于胞浆内，似球型结构，能主动把胞浆钙泵入肌浆网内。SERCA2a 是分布在心肌细胞上的特异性分子，其活性下降是心脏收缩不良、心肌细胞扩大导致心力衰竭的主要原因之一，原因是存在能直接抑制该通道开放的受磷蛋白、肌脂蛋白和肌调素。
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