eLife封面文章：在癌症开始的地方

  俗话说一失足成千古恨，错误的决定可能毁掉人的一生。其实，这样的事也会发生在细胞身上。如果正常细胞在发育中做出了错误的抉择，就可能走上歧路最终发展成癌细胞。美国西北大学的研究人员日前揭示了细胞分化过程中决定命运的那一刻，这项研究作为封面文章发表在eLife杂志上。
  果蝇的眼睛由不同的特化细胞组成，比如感光神经元和视锥细胞。由于果蝇与人类共享许多致癌基因，科学家们将果蝇复眼作为研究人类癌症的模型。
  Richard W. Carthew和Luís A.N. Amaral领导研究人员对发育中的果蝇复眼进行了研究。他们惊讶的发现，当细胞从更原始的干性状态转变为特化状态时，一种重要蛋白的水平开始猛烈波动。如果蛋白水平不能波动，细胞就无法分化和向前发展。
  “这种疯狂的波动发生在细胞转变的时候，”Carthew教授说。“这是首次展示细胞分化过程中存在这样的阶段。这种波动是细胞特化的中间状态，正常细胞可能就在这里走上了癌症道路。”
  研究人员还发现，细胞受体EGFR接收的一个分子信号，对于关闭蛋白波动非常重要。如果细胞没有收到这个信号，细胞就会保持不受约束的自由状态。研究指出，蛋白波动及其关闭开关是细胞分化过程中的关键点，可以成为研究细胞癌变的新靶标。
  这项研究中的“波动”蛋白被称为Yan，相当于人类的转录因子Tel-1。Tel-1蛋白引导细胞转变为白细胞，其编码基因在白血病中频繁突变。果蝇中关闭Yan波动的开关相当于人类的Her-2，这个癌基因在人类乳腺癌中起到了重要的作用。
  “过去，人们主要通过遗传学干扰来建立细胞分化的调控网络，”Amaral教授说。“而我们是在视网膜发育过程中进行检测和分析，由此发现了关键调控因子Yan和EGFR的意外行为。”
  果蝇细胞从自由状态发展为受限状态需要15-20小时，Carthew介绍道。研究表明，Yan蛋白波动从第六个小时持续到第八个小时。“使用果蝇这样的模式生物，我们可以定量了解复杂动物中的基本分化原则，”文章第一作者Nicolás Peláez说。
  计算机之父阿兰·图灵（Alan Turing）也曾提出过细胞分化和形态发生的理论，是通过简单化学来解释形态发生的第一人。图灵认为，同样的细胞能够通过一个称为细胞间反应扩散（intercellular reaction-diffusion）的过程，发生分化、改变形状并形成特定的细胞模式。2014年3月美国国家科学院院刊PNAS杂志上发表的一项研究，首次为图灵的理论提供了实验证据，验证了他提出的模型。
  2014年12月Cell Stem Cell杂志上发表的一项研究显示，干细胞的分化命运受到RNA修饰的控制。m6A是真核生物mRNA上最常见的一种转录后修饰。这种可逆的RNA甲基化修饰与人类疾病有关，但人们并不清楚它在哺乳动物发育过程中起到了什么具体作用。这项研究通过绘制小鼠和人类胚胎干细胞的m6A甲基化组，揭示了m6A的进化保守性及其在胚胎干细胞中的功能。
  2015年2月，日本RIKEN牵头的国际合作项目FANTOM在Science杂志上发表了一项具有里程碑意义的新成果。细胞进行分化或者应答外界刺激的时候，会发生受到严格控制的转录改变。在这一过程中有两种调控元件在起作用，调控基因附近的启动子和远离调控基因的增强子。不过，人们此前并不清楚这两种元件的作用顺序。这项研究表明，当细胞经历表型改变（比如细胞分化）时，最开始活化的是增强子区域，增强子活化触发了一系列后续事件。
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