揭开线粒体的另一阴暗面

  线粒体在我们体内扮演着多重角色，这个结构能完成不同的细胞间功能，受到多种复杂的信号途径的动态调控。近年来科学家们对于这个总是带来惊喜的细胞器兴趣多多，这主要是因为一些研究表明，线粒体不仅能作为细胞的能量库，而且还执行着多种功能。2015年5月，国际著名杂志Cell就推出了特辑：多面线粒体。
  线粒体有其阴暗的一面，在某些条件下，它能够促进肿瘤的发生。2015年三月五日在Cell子刊《Molecular Cell》发表的一项研究中，来自英国、美国和荷兰的科学家，详述了线粒体外膜通透性（MOMP）引发基因组不稳定性进而导致肿瘤的机制。此外，美国宾夕法尼亚大学的研究人员也在2015年七月六日的《Oncogene》杂志上报道称，线粒体的缺陷，在正常细胞到癌细胞的过渡过程中起着关键作用。当科学家破坏线粒体的一个重要组成部分后，正常细胞就呈现出癌细胞的特性。
  新年伊始，在Nature子刊《Nature Medicine》发表的一项研究中，来自美国华盛顿大学等处的研究人员，揭开了线粒体的另一个阴暗面。他们发现，线粒体可能会触发狼疮样的炎症反应。
  我们知道，线粒体呼吸和能量转换会产生一些副产物，包括渴望参与化学变化的分子。这些活性氧就像双刃剑，可以损害身体，也可以保护它。出于一些尚不明确的原因，狼疮和其他慢性炎症疾病中的某些白细胞，也会产生大量的线粒体活性氧物种。
  来自美国华盛顿大学和国立卫生研究院的研究人员，一直致力于了解“这些化学物质和其他线粒体物质，如何在系统性红斑狼疮中引发了身体的自我攻击”。研究人员指出：“因为线粒体是活性氧的一种有效来源，并且，最近有报道称线粒体DNA参与了炎症反应，因此，我们想要检测它们在这种自身免疫性疾病中的作用。”
  红斑狼疮在年轻女性中更为常见，其症候群在患者之间有所差异。其严重程度从轻微到致残疾。在一些病人中，狼疮可危及生命。目前还没有方法可以治愈它。周期性耀斑会影响身体的一个或多个部位。在耀斑中，燃烧的皮疹就像狼爪的抓伤，常常使脸颊变红。关节、肾脏和心脏周围的口袋，会变得肿胀和疼痛。如果大脑处于自身免疫的攻击，就会发生头痛、癫痫发作或精神病发作。
  中性粒细胞——正常捕获病原体的白细胞，是自身免疫性疾病的一个“嫌犯”。细菌、受损的细胞以及身体产生的免疫颗粒，可刺激中性粒细胞在其外部产生一种网状结构，企图诱捕冒犯者。过去的研究表明，这些陷阱也可能有助于狼疮对器官的损伤。中性粒细胞胞外陷阱或NETs的形成，可导致一种形式的细胞死亡，称为NETosis。异常的NETosis或受损的NET，可能在几种自身免疫性疾病中（包括红斑狼疮）发挥作用。在小鼠研究中，抑制NETosis的药物可改善红斑狼疮。这些药物还可以减少动脉硬化和凝血异常。然而，这些陷阱是如何产生的，在没有感染存在时它们是如何引发炎症的，都是不明确的。
  这些问题和这些现象对狼疮样疾病有贡献？目前，UW风湿病学教授Keith B. Elkon和关节炎、肌骨骼和皮肤疾病国家研究院系统性自身免疫疾病部门负责人Mariana J. Kaplan带领的一个研究团队，正在对其进行探索。他们在最近的研究中报道称，狼疮患者中常见的RNA-蛋白质复合物，可在一个依赖于线粒体活性氧的过程中，通过NETosis诱导细胞死亡。
  通常，细胞具有防止氧化DNA损伤的机制。在免疫复合物刺激的NETosis的情况下，细胞的生存模式被打乱。核膜破裂，从而使基因组DNA暴露于活性氧物种。研究人员解释说，与基因组DNA相比，线粒体基因更容易受到氧化损伤的影响。在免疫复合物刺激中性粒细胞后，细胞的线粒体上升到细胞表面。它们通过中性粒细胞外的陷阱，将氧化的线粒体DNA排放到它们的环境中。
  在实验室的研究中，研究人员指出，这种氧化线粒体DNA的细胞外释放，可促进炎症反应。当这个DNA被注射到小鼠体内时，它不受欢迎的存在，能被DNA传感器检测到，并导致一种叫做“STING”的蛋白质的激活。一种化学警告发出。由此产生的1型干扰素信号会呼叫抗菌防御和其他免疫反应。
  在对狼疮小鼠模型的一项相关研究中，研究人员用清除线粒体活性氧溢出的清除剂处理小鼠。他们发现，这可能会降低Ⅰ型干扰素反应，以及狼疮的严重程度。根据研究报告，这一发现与自身免疫性疾病有临床相关性，因为不同的活性氧物种抑制剂目前正在进行临床测试，用于治疗其他疾病。它们可以作为全身性自身免疫的潜在治疗药物。
  在研究项目的临床部分中，研究人员从系统性红斑狼疮患者和慢性肉芽肿性疾病患者中，获得了一类不同的中性粒细胞——低密度的粒细胞。研究人员指出，线粒体活性氧物种在低密度粒细胞的自发性NETosis细胞死亡中，发挥了必要的作用。此外，释放的NETs中含有大量的氧化线粒体DNA。作者指出：“这些研究结果强调了线粒体在‘自身免疫性疾病中性粒细胞外陷阱的产生过程、以及的促炎症的氧化线粒体DNA的产生过程中’所起的作用。”
  总之，这些结果提供的证据表明，富含线粒体DNA的中性粒细胞胞外陷阱，可以帮助触发狼疮样疾病，并可能带来新的治疗方法。
（转化医学网360zhyx.com）