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腾讯登录【盘点】CAR-T细胞疗法研究进展一览
| 导读 | CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这种疗法出现了很多年，但近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。正如所有的技术一样，CAR-T技术也经历一个漫长的演化过程，正是在这一系列的演化过程中，CAR-T技术逐渐走向成熟。 |
CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这种疗法出现了很多年，但近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。正如所有的技术一样，CAR-T技术也经历一个漫长的演化过程，正是在这一系列的演化过程中，CAR-T技术逐渐走向成熟。
CAR-T，嵌合抗原受体T细胞，是目前较为有效的恶性肿瘤的治疗方式之一。和其它免疫疗法类似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞，但是不同的是，这是一种细胞疗法，而不是一种药。CAR识别肿瘤抗原是以HLA非依赖的方式，这就使得经过CAR改造后的T细胞能够跨越HLA表达下调这一肿瘤细胞免疫逃逸机制。并且由于其肿瘤识别是非HLA依赖性的，CAR的应用能够突破病人HLA分型的限制。CAR改造的T细胞可针对任何细胞表面抗原，包括蛋白/糖和糖脂激起的多克隆抗体，这使得CAR改造的T细胞相较于天然T细胞表面受体TCR能够识别更广泛的目标。CAR改造能够调节大多数T细胞亚群，包括CD4，CD8，na？ve，记忆或效应T细胞。改造CAR能够搭载一个或多个T细胞激活信号，这或许能提高T细胞的增殖/生存和裂解靶细胞的能力。不仅如此，T细胞基因改造不单局限于激活信号，还能够设计T细胞搭载潜在的抗癌免疫调节因子（如细胞因子）以在肿瘤微环境中增强抗肿瘤效果。最后也是最重要的一点是，这一技术能够在相对较短的时间内产生大量有肿瘤杀伤效力的T细胞，从而使得这一技术走向临床成为可能。
本文中小编盘点了近年来CAR-T疗法的最新进展情况。
基因编辑 —可随手操纵基因的上帝之手。基因编辑能够对基因进行精确操作， 实现基因定点突变、插入、删除。与传统的病毒载体导入基因相比，基因编辑 准确度高、效率高、成本低，未来将成为全球基础研究和临床应用的主流技术。 基因编辑主要包括 ZFN、TALEN 和 CRISPR 技术，中 CRISPR 具有操作简 单、脱靶率低、成本低廉、无种属特异性、细胞毒性小的特点，已成为基因编 辑最热门的研究方向。
基因编辑应用范围广，市场空间超百亿。基因编辑可随心所欲地操作 DNA，具 有广阔的应用范围。如在科研中可以通过基因插入和敲除等制造各种模式动物； 在临床中可用于 CAR-T 和 TCRT 肿 瘤免疫治疗；在农业中可培育性状优良品 种；在环保中可培养超级污水处理细菌。仅以 CAR-T 细胞治疗来计算，2020 年全球和我国市场将分别达到 150 亿美元和 300 亿元，假设基因编辑费用为20%，则市场规模将分别达到 30 亿美元和 60 亿元。考虑到基因编辑在更广阔的的医疗领域应用，甚至延伸到农牧、环保等领域，未来市场空间将远超百亿。
【2】年度猛科技：CAR-T与基因编辑双剑合璧 狙击癌症
CAR-T治疗的临床研究开始于2010年，当时CAR-T的发明人，宾夕法尼亚大学教授Carl H. June利用CAR-T治疗成功缓解了三位淋巴细胞白血病患者。其中有两位患者现在还很健康，没有复发的迹象。
2012年，June利用还处于临床I期的CAR-T治疗技术，成功挽救身患急性淋巴细胞白血病已经无药可医的7岁小姑娘Emily Whitehead。Whitehead 是第一个接受CAR-T治疗的儿童。至此CAR-T一战成名。
写到这里，我想起了今年发生的另一个CAR-T与小姑娘的故事，在CAR-T短短的治疗史上，有两件轰动的事件都标志着CAR-T治疗进入了一个新阶段。2012年June成功治愈了7岁小姑娘Emily Whitehead，开启了CAR-T治疗时代；2015年11月Waseem Qasim教授结合基因编辑与CAR-T技术，成功挽救了1岁小姑娘Layla的生命，开启了CAR-T治疗的新时代。开启这两个时代的是两家了不起的公司。
全球数家公司的CAR-T疗法已经在白血病患者中产生令人印象深刻的缓解率，但较高的复发率影响了它们长远发展的潜力，特别是考虑到有可能出现的成本。
为了克服这个问题，几种策略应运而生，其中之一是诺华公司设计的CAR结构，使用一个人源的抗原结合区，理论上，常规使用的鼠源CARs会被免疫系统所排斥。如果这就是前进发展的道路，那么就剩下诺华公司的CTL019技术，目前最先进的CAR-T技术，以及其他一些在结合区使用鼠源的CAR-T技术。
到目前为止，得到的数据仍然有限。但是最受期待的一个数据是在ASH年会上提到的一个包含6例使用CTL1019治疗的病人，再次使用诺华公司的新技术——CD19靶向CAR-T，即CTL119。6个病人中有三个得到了完全的缓解，其中有一位病人维持了近6个月的时间。
【4】一文读懂全球CAR-T疗法研发格局
用CAR-T疗法的核心机制是通过特异性地识别肿瘤相关抗原，使效应T细胞的靶向性、杀伤活性和持久性较常规应用的免疫细胞大幅提高，从而打破宿主免疫耐受状态，克服免疫逃逸，最终杀灭肿瘤细胞。今天，我们将从监管政策、市场预测以及研发格局等多个角度细致剖析CAR-T疗法的现状。
CAR-T疗法的核心机制是通过特异性地识别肿瘤相关抗原，使效应T细胞的靶向性、杀伤活性和持久性较常规应用的免疫细胞大幅提高，从而打破宿主免疫耐受状态，克服免疫逃逸，最终杀灭肿瘤细胞。CAR-T疗法与传统新药研发相比具有以下特点：
第一，CAR-T疗法技术属性极强，可复制性强。对于新药研发刚刚起步的中国，存在弯道超车的可能。目前国内开展的CAR-T临床试验数量已经多达23项，仅次于美国，这也是中国首次在新药研发领域走到国际前列。
众所周知，CAR-T疗法的研究已经走过了一段时间。人们对这种疗法的期待越来越高。尽管该领域尚没有疗法真正上市，但是毫无疑问，诺华、Juno、Kite已经是该领域当之无愧的领头羊。不过，Cellectis却决定挑战他们的领导地位，公司最近宣布已经和著名癌症研究中心――休斯顿的MD Anderson Cancer Center正式建立了合作关系，给本已火热的CAR-T疗法研究领域再添了一把柴。
总部设在纽约的Cellectis公司表示将与MD Anderson Cancer Center的专家合作开发一系列用于治疗白血病和骨髓瘤的新疗法。公司力争于未来三年内将5种疗法推进到临床研究阶段。
作为肿瘤免疫疗法领域中的主打疗法之一，CAR-T疗法的开发可谓是困难重重，即使是诺华等生物医药巨头也需要寻求来自学术界的强力合作。许多生物医药公司在进入这一领域时，都选择和学术机构进行联合开发。例如诺华公司就和宾夕法尼亚大学结成同盟，Memorial Sloan Kettering医学研究中心则是Juno的坚定盟友，而Kite则得到了NCI的鼎力相助。
【6】【综述】CAR-T和TCR-T的应用前景和挑战
嵌合抗原受体T细胞技术（CART）以及T细胞受体（TCR）嵌合型T细胞（TCR-T）作为当前过继性细胞回输治疗ACT技术两大最新的免疫细胞技术，因其能够表达特异性受体靶向识别特异性的细胞如肿瘤细胞，受到广泛的关注和研究，从最开始的基础免疫研究转变为临床应用。基于合成生物学，免疫学，遗传改造技术，使得合成改造的特异性功能加强版的T细胞成为可能。CD19抗原特异性CAR-T 细胞用于治疗B细胞白血病和淋巴瘤临床试验中，显示出持续的疾病缓解效果。由于CAR-T/TCR-T技术的优越表现，以及广阔的应用前景，从而使其进入了当前激烈的制药行业竞技舞台中与传统的制药业一较高低。该篇综述文章，探讨了当前过继性细胞治疗特别是CAR-T/TCR-T技术当前所面l临的一些机遇和挑战.本文2015年7月20日发表于The Journal of Immunology。
免疫治疗逐渐成为医学界研究热点，继2011年诺贝尔奖后，《科学》杂志将肿瘤免疫治疗列为2013年十大科学突破的首位。那么免疫治疗未来的发展趋势是什么？
2010年，美国FDA批准前列腺癌免疫治疗药sipuleucel-T用于临床，到现在仅仅过了四年多时间，免疫治疗就已取得一系列激动人心的进步，成为人们关注的焦点。免疫细胞由于具有治疗多种癌症的潜力，以及能产生比放疗或化疗更持久的效果，多数大型制药公司纷纷着手免疫治疗药物研发，目前他们都拥有多个处在不同临床试验阶段的免疫治疗药物。经过几十年的临床前和临床研究，免疫疗法正迅速走向成熟，免疫治疗未来发展值得关注的趋势。
【8】新技术助力CAR-T疗法发展
著名生物医药公司Juno公司最近宣布公司已经和Fate医药公司达成战略合作协议，进一步开发公司的CAR-T疗法在治疗血癌等领域的潜力。这一协议使得Juno公司得以使用Fate公司的造血细胞编程平台来强化公司CAR-T疗法。
在这项为期四年的合作中，Fate公司将负责筛选能够调控CAR-T疗法中重组T细胞的小分子，而Juno公司则将会把CAR-T疗法和这种小分子药物疗法进行结合并推向市场。协议规定，Juno公司将向Fate公司支付5百万美元的现金并收购后者价值8百万美元的股份。同时，Juno公司还将支付双方合作的研究经费。除此之外，当Fate公司获得有价值的小分子药物时，Juno公司还将向其支付数额不等的里程碑奖金等费用。
多年来，癌症治疗的基本方法一直是手术、化疗和放射治疗。在过去十年中，靶向疗法也成为多种癌症的标准疗法，如伊马替尼（格列卫）和曲妥珠单抗（赫赛汀），这些是通过攻击癌细胞上的特定分子变化来追踪癌细胞的药物。
而现在，尽管免疫疗法的研究始于多年前且进展断断续续，但对免疫疗法的兴趣正在增长，免疫疗法是指利用患者免疫系统的力量来对抗疾病，一些医学研究团体称其为癌症治疗的“第五支柱”。
一种免疫疗法方法是利用经过设计的患者自身免疫细胞来识别和攻击肿瘤，称为过继细胞转移（ACT），虽然到目前为止这种方法仅限于到小规模临床试验，但使用这些经过设计的免疫细胞治疗晚期癌症患者已产生一些显著的效果。
达特茅斯的诺里斯棉花癌症中心Sentman实验室开发了一种抗癌嵌合抗原受体(CAR)T细胞，在2015年初始期开始考虑I期临床试验。查尔斯Sentman博士首次在2005年《血液》和2006年《癌症研究》杂志上发表了有关CAR-T细胞的文章。他们证明了CAR-T疗法对很多不同癌症可能有广泛的适用性，并进一步发现在动物实验中CAR-T疗法不仅可以消除肿瘤，也能防止癌症的复发。Sentman 教授是Celdara医学科学的创始人之一，并且也是同CM合作并将该研究转化为临床的推动者。1月6日，Cardio3生物科技公司宣布收购CM旗下拥有这些技术的OnCyte， LLC部门并进一步推进该疗法的研究。
首个向临床试验推进的治疗方法使用CAR-T细胞的自体同源物CM-CS1。该疗法采用可以靶向作用大多数肿瘤（包括血癌和实体瘤）表面配体的NKG2D。许多已知的癌症，包括胰腺癌，乳腺癌和前列腺癌，都含有这些作用靶点。目前该疗法已在血液癌症方面，如白血病和骨髓瘤进行临床试验，该疗法极有可能被广泛应用。（转化医学网360zhyx.com）
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