各种各样的迷你器官

  迄今为止,研究人员已经能利用人体胚胎干细胞和其他干细胞培育多种类器官,包括肝、肾、胰腺、食管、肺、气管、胃、眼睛、肠、前列腺、乳腺、大脑、视网膜、膀胱和腺垂体等。这些器官由于比较小,当然不可能具有人体器官那样完整和完美功能,但是却表现出了一些独特的局部功能,在疾病治疗和药物研发方面起到了较好的替代功能。
  兰卡斯特的意外之喜:一个“迷你大脑”
  2011年11月里很普通的一天，对于玛德琳·兰卡斯特来说却是很不寻常的日子，因为就在这一天，她意外地培养出了一个“迷你大脑”。兰卡斯特是维也纳分子生物技术研究所的博士后，几星期以来，她一直试图让人类胚胎干细胞形成一簇簇不同类型的神经元。但不知什么原因，培育的细胞无法附着在培养皿底部，而是漂浮在上方，形成奇怪的牛奶样球形悬浮物。
  开始她不知道它们究竟是什么，但很快就在这个球形体中发现了一个奇怪的色素点，放在显微镜下仔细观察，她意识到这是正在发育中的视网膜暗细胞。当她切开其中的一个球体，可以看到其中包含着各种类型的神经元———这些细胞已经自行聚合起来，形成了一个像胚胎大脑一样的东西。
  兰卡斯特和她的同事不是第一个在培养皿中培育大脑的。早在2008年，日本研究人员报道称，他们已成功利用小鼠和人类的胚胎干细胞形成了一个类似于大脑皮层的分层球状体。自那以后，利用干细胞培育类器官的研究正式开始腾飞。
  目前的类器官还并不完美，有的缺少关键的细胞类型，有的只能模拟器官发育的早期阶段，不同批次产生的类器官也有着很大的不同。研究人员正在努力完善类器官技术，令其更复杂、更成熟、拥有更强的可再生能力。不过，生物学家惊讶地发现，只要稍加刺激，细胞甚至可以自行“组装”成为复杂的结构。“不需要任何超复杂的生物工程技术，”诺布里奇说道，“我们只是让细胞做它们想做的事，它们就可以制造出一个大脑来。”
  克莱弗斯培育的个性化肠道器官
  荷兰Hubrecht研究所的汉斯·克莱弗斯的研究团队采用肠干细胞来培养类肠道已获得成功。
  他们先获取肠干细胞，然后用类似于细胞外基质软胶作为人工基底膜来培养这些干细胞，最后培养出的微型类肠器官，拥有许多突起的空心球体，这是典型的肠绒毛和隐窝，和真实的肠结构几乎一模一样，因此可以利用微型肠进行临床药物筛选，有针对性地选择药物来治疗疾病。
  他们还将培养出来的微型肠用于潜在治疗药物筛选，从而确定了Kalydeco (一种治疗囊性纤维变性的特效药) 对100名囊性纤维变性患者有治疗效果。
  目前，克莱弗斯已利用大肠癌肿瘤中提取的细胞培养创建了一个类器官库。纽约冷泉港实验室的研究员大卫·图维森曾与克莱弗斯合作，利用胰腺癌患者的生物活检样本生成了胰腺类器官。这些类器官可以用来寻找针对特定肿瘤最有效的药物。
  威尔斯用不同原材料创建胃类器官
  在俄亥俄州辛辛那提儿童医院医学中心工作的威尔斯和他的团队，采用一种只能产生少数几种细胞类型的成人干细胞，创建了一种胃类器官。
  10年前，威尔斯和他的同事们开始试图诱导人类胚胎干细胞形成肠道细胞。他们参考了大量文献，并结合他们自己的实践经验，来确定是什么化学信号令肠管发育成长为某种特定器官的。2011年，这个团队生成了他们的第一个人类类器官———只有芝麻籽大小的一段肠子。但要培养生成一个大得多的胃，则是一个极大的挑战。更重要的是,“人类的胃不同于我们在实验室里使用的其他大多数动物的胃。”他说。
  研究人员通过反复尝试的方法，对不同组合的生长因子进行精心测试，最终，付出得到了回报。在2014年的一篇论文中，威尔斯和他的团队透露称，他们成功创建了一个像腔的类器官。如今研究人员正在努力探讨胃的发育和生理学上的一些问题，例如，调节胃酸分泌的因素有哪些，他们还打算通过原肠管生成其他迷你器官。
  利特尔复杂而神奇的“迷你肾”
  澳大利亚国家健康与医学研究理事会的梅丽莎·利特尔多年来一直致力于研究肾的结构、功能，并希望培育出类肾器官，以治疗肾病和肾衰竭病人。
  研究人员通过研究发现，成年人的肾脏大约有22-30种结构和功能不同的细胞。肾小体负责将血液过滤形成尿液。肾小体周围基质分布的血管网将过滤后的血液带走。但是，要培养出功能完整的类肾器官，是一个不小的挑战。
  从2010年开始，利特尔等人利用胚胎干细胞培养肾脏祖细胞。2013年他们培养出了有两种胚胎肾细胞的类器官。这种类器官只具备胚胎肾组织特点，即只含有肾祖细胞和肾小管细胞，与成年肾脏组织有很大区别，没有血管和间质，因此还不能过滤尿液。目前培养出的类肾可以称为胚胎肾，还不具备成年肾的功能，但是，这样的微型肾脏可以成为检测候选药物毒性的工具。
  武部贵则的“肝芽”与迷你肝
  武部贵则是日本横滨市立大学的一位研究员，2010年他在哥伦比亚大学器官移植部门工作时，目睹一些患者因缺乏移植器官而死于肝功能衰竭，产生了要培育肝脏的强烈愿望。通常，将细胞“种植”在人工支架上的方法似乎注定会失败，武部贵则认为这其中的部分原因在于成人肝细胞很难生长。“我们甚至不能让它在培养皿中存活几个小时。”
  他决定研究诱导多能干细胞(iPS)。他和他的同事们将被称为间叶细胞和内皮细胞的细胞与成肝细胞混合在一起培养了2个月，结果它们自发地长成了有三维结构的小扁豆大小的肝芽，类似妊娠5 6周的人类胎儿的肝脏。研究人员发现，与成熟肝细胞不同的是，它们在培养皿中存活的时间可长达两个月。
  与完整的肝相比较，“肝芽”还相去甚远，但武部贵则希望，如果能将成千上万的“肝芽”注入患者衰竭的肝脏，也许能帮助恢复很多的肝功能，而不再需要做肝移植手术。
  小鼠试验似乎相当成功，武部贵则和他的团队将十几个“肝芽”移植到小鼠身上后，看到了在小鼠体内产生的巨大效果。两天时间内，肝芽生长产生的微细血管就连接到了小鼠的血管上，形成了肝脏的血液供应，注入的细胞继续发育成为成熟肝细胞，开始行使肝脏功能，如产生特异性蛋白质、代谢药物等。
  为了模拟肝衰竭状态，研究团队用一些有毒药物扼杀了小鼠的自然肝功能，一个月后，控制组中的大多数实验鼠都死了，但接受了肝芽移植的小鼠则大部分都活了下来。
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