罕见病的研究，仅仅是惠及少数人吗？

前言：还有几天便是2月29日，国际罕见病日了。对于罕见病，大多数国人还很陌生，甚至有不少认知误区，认为罕见病过于稀少，投入资源对其研究仅仅惠及少数人，并不迫切也不划算。在此，本文希望通过几个药物研发的故事说明，实际上罕见病的研究成果可能跟我们每一个人的健康息息相关，而且它们能带来巨大的经济效应。

罕见病，顾名思义，就是发病率非常低的疾病，在美国的定义为影响人数为20万以下的某种病症。比如瓷娃娃病（也称“脆骨病”，轻微的碰撞就会导致骨折），血友病（缺少一种凝血因子会在血管破裂后流血不止）。根据已有的信息，世界上全部的罕见病大概有六七千种。看到这里，很多读者心里也许会想：这些病大多是第一次听说，周围也没见什么人得，离我们似乎很遥远。 

（图1）每四年的2月29日为国际罕见病日，此日期也蕴含罕见稀少之意

那么下面再说几个疾病：高血压，高血脂，帕金森综合症。相信大家都会说：这些病很常见呢，自己或周围好多认识的人都得了。我们敬爱的邓小平爷爷就是因为得帕金森症去世的，多么沉痛的损失！因此应该早日攻克这样的疾病。

于是乎一个常见的认识误区就形成了：对于重大的常见疾病，因为跟更多人健康相关，所以要大力支持。而对罕见病的治疗和研究，若是把大量的资源和资金投入去研究发病率极少的病，仅仅惠及少数人，不符合道义和经济学原理，可以先不用那么重视。

这些论断，听起来似乎很有道理，可是事实果真如此吗？我们又如何解释目前欧美国家越来越多的研究机构和药厂，在罕见病和药物上展开了研发呢。表面看，花巨资为少数人研究药物似乎确实无利可图，如果不是在做慈善，又是因为什么原因呢？对于这个问题，除去政府政策的鼓励等因素外，通过下面几个故事我们也许可以从科学角度进一步解开疑惑：

故事一：治疗高血压神药ARB的诞生过程

ARB（血管紧张素II受体拮抗剂）对于高血压患者来说，并不陌生，它是目前一类最常用的高血压一线治疗药物（图2）。其代表性药物有诺华的缬沙坦、赛诺菲的厄贝沙坦等（基本名字里带有“沙坦”的药物都属于这一类药物），可是很少有人知道它是怎么被发现的。它的发现并不是从普通的高血压患者身上研究得来的，关键线索来自于一小群特殊的高血压患者。

（图2） ARB药物每年已经产生巨大的市场规模。 来源：中康CMH

80-90年代，耶鲁大学Richard P Lifton等人的组，发现全世有2个地方的人，患有一种特殊的高血压症状，属于较为罕见的高血压极端案例。究竟是什么原因使得他们会出现不同于常人的罕见症状呢？带着这个疑问，RP Lifton采集了这些地方人的血液样本并进行基因组数据分析。通过分析发现很多病人带有AGT这个基因的变异[1]。

这个发现引起了科学家们的兴趣：因为大多数高血压都是原发性的，与基因的变异无关。那么根据这个观察到的现象，病例里的基因变异如何解释？它和高血压之间是什么关系，是基因变异引起了高血压，还是因为高血压的原因而伴随了基因变异现象呢？科学家们沿着这个线索继续追踪下去，最终他们发现了AGT基因相关的 angiotensin pathway（由相关的基因或蛋白质等组成的一系列级联反应信号通路，可对细胞代谢产物产生影响），然后发现大多数高血压都跟 angiotensin pathway被激活有关——因此基因变异不是导致高血压的直接原因，但却是一个表现形式。生化学家据此便寻找和合成针对angiotensin pathway的抑制剂。 经过一系列的临床试验，终于，最为常用的治疗高血压药物 ARB（用于抑制angiotensin pathway的活性） 被成功研制出来了。

在今天，我们可能每个患高血压的病人都使用过这种药，但是有多少人可曾知道，这类神药是基于一小群患者身上的痛苦所得到的线索而发明出来的呢。

故事二：降血脂明星药PCSK9抑制剂的发明过程

在去年两个耀眼的被批准上市的明星药当属赛诺菲和安进公司所分别开发的Praluent 和Repatha，被媒体纷纷誉为未来治疗高血脂的重磅炸弹。之所以被誉为重磅炸弹，是因为相比于市场上已有的药物，这两个新药能显著降低血脂，減少心血管疾病发生率和死亡率，且几乎没有毒副作用，成千上万的心血管病人可以使用此药降血脂而受益，市场预计每年能取得数十亿美元的销售额（图3）。在药物作用原理上，它们都作用于同一个基因——PCSK9。

（图3） Praluent和Repatha的销售额预测在2019年分别会达到44.14亿美元和18.62亿美元 来源：汤森路透

然而人类有几万个基因，茫茫基因组学大数据，人类怎么就能偏偏发现和选中了PCSK9作为药物降脂靶点呢？这还得从对一小群罕见病患者的研究发现说起：在法国有这么一个家族，其家族的人大多都患有高胆固醇，具有鲜明的家族遗传性。科学家们通过对这些病人的基因数据分析发现，他们都携带有PCSK9的基因突变。这些人身上的PCSK9的某种变异导致其基因功能增强(gain-of-function)，所带来的后果就是异常高的血脂和固醇，并伴随着严重的心血管疾病症状如冠心病等，从而通常造成病人的早期死亡[2]。

这个现象使得科学家们开始思考一种降低血脂的可能性，既然基因功能增强的PCSK9能导致血脂升高，那如果把PCSK9基因功能减弱和抑制是否就能导致血脂降低呢，有没有证据来证实一下这个猜想？ 在这个关键时刻，一件神奇的事情发生了，上帝果然派来了几位罕见的使者来到人间，为证实这个猜想奠定了依据。这些使者其中一位是一名叫Tracy的女子，是美国德克萨斯州的一名健身教练，也是两个孩子的母亲。医生在历次体检中发现在她的血脂都非常低，而且健康的不可思议。无论她如何胡吃海喝，就是不发胖，也没有任何高血脂现象。这种体质不光招人恨，也同时让她的医生困惑：这好像不科学！针对此，科学家们继续祭出研究利器——基因检测来寻找原因，检测出来的结果让人震惊：她也携带有PCSK9的变异。然而不同于前面法国家族的基因变异，她携带的是另外一种发生在PCSK9的基因变异，这种变异的结果会导致PCSK9基因功能丧失(loss-of-function)。因此Tracy异常低的血脂都皆因PCSK9基因功能的丧失所引起。这个发现使得科学家们欣喜若狂：如此，岂不是发明一种Anti-PCSK9的功能抑制剂就可以把血脂降下来了？

不过药物的研发没有那么简单，除了有效性外，还得考虑是否会有严重的副作用。那么抑制PCSK9的功能会不会有毒副作用呢？ 科学家们继续对Tracy身体其他方面做了健康检查，发现Tracy健康得简直像一匹奔驰的骏马一样。这说明，对PCSK9功能的抑制不会导致其他严重的副作用，这简直是天赐的绝佳药物降脂靶点！

（图4）从PCSK9靶点的发现到药物上市，是罕见病研究在现代转化医学领域中的成功典范

于是，通过对几个“家族性高胆固醇血症”以及低胆固醇罕见病例的研究，便引出了PCSK9这条绝佳线索，使得这个重磅级新药的发现成为可能，为全世界无数高血脂高胆固醇患者带来新的治疗希望。这类明星药在2015年的上市，也让罕见病的研究在现代转化医学领域中成为一个成功的典范而被称道（图4）。

故事三：帕金森综合症的治疗线索

这是一个也许将在未来发生的故事。

帕金森症是一种常见的神经系统变性疾病，常见于老年人，导致这一病理改变的确切病因目前仍不清楚，遗传因素、环境因素、年龄老化均可诱发此病。由于发病原因是在多种因素的共同作用下发生的，其遗传模式复杂，受多个基因控制，而每个基因变异的效应又很弱，一般医学上称此类疾病为复杂疾病。目前的治疗手段只能延缓疾病进展，人类急需一种疗效更好的治疗方法。但因为帕金森有太多复杂的发病原因，想直接找到有效的治疗手段也变得异常困难（图5）。

（图5） 许多名人饱受帕金森症的痛苦折磨

在这个故事里的另外一个主角是戈谢病，这是一种由于GBA基因变异所导致的罕见病。GBA基因的一大功能是在人体里产生一种酶，用于分解特定种类的脂肪分子-葡萄糖脑苷脂。而戈谢病患者由于体内GBA变异导致基因功能丧失，无法分泌这种酶，这样便导致葡糖脑苷脂在肝、脾、骨骼和中枢神经系统积累而发病。科学家通过对其研究，其疾病机理已经了解的较为清楚，针对此病的药物也已经被开发出来。

在这里为何要这两种病把放到一个故事里说呢。表面上，这两种病表面看起来风马牛不相及，然而研究者从大量的临床病例中发现，有显著比例的戈谢式病的患者也会发展出帕金森症状，而另外一方面，通过对帕金森患者的基因分析结果，也有相当一部分患者携带GBA基因的变异，除此还有许多其他证据表明两者具有很高的相关性[4]。

这个发现对于帕金森症的防治带来了至少两个好处，一是GBA基因的突变可以作为某种类型的帕金森病标志物进行早期预警和防治。另外一方面，它们之间的关系也使得科学家们开始思考如何利用这个线索发展新的帕金森治疗方法：既然这两种疾病有如此高的相关性，那么是否可以以治疗戈谢式疾病的思路为突破口，来试验是否对治疗帕金森疾病有作用呢？一旦把这条路开出来，就可以用治疗罕见病的方法来作为治疗复杂病的切入点。所以接下来他们会怎么做？ 聪明如你也许可以猜到了[5][6]：由于戈谢式病致病机理较为简单，研究的较为清楚，所以可以先以戈谢式病为疾病模型开发药物，将研发出来的药先作用于这部分GBA相关的帕金森病人身上看有没有作用，如果有作用了，安全性有一定积累以后，再把同样的药用在其它帕金森病人身上，这样药物有效性就会有很大保证，同时用药的风险也会大大下降。

在这个故事里，罕见的戈谢病在通往复杂疾病之间扮演了一个网关的作用，为寻找治疗帕金森症打开了一个突破口。也许不久的将来，我们就可以看到以戈谢病为起点的帕金森疗法。 类似的思路同样可以应用到其他治疗复杂常见疾病上来。如果说某天还有其他的复杂疾病，例如阿尔兹海默症（老年痴呆症），哮喘，糖尿病等 ，也有了新的突破疗法，那他们很可能是站在了巨人的肩膀上，而这个巨人，便是前面针对罕见病研究的积累。事实上，把一个复杂疾病分成很多亚型的罕见病，并采取“分而治之”的方式，正是目前医疗和制药界治疗复杂疾病的一个趋势，也是精准医疗理念的一个具体实现手段。正因如此，对各类罕见病的疾病机理研究就必不可少。

这便是过去，现在和将来的三个罕见病的研究故事。讲到这里，我们应当明白：很多常见病药物的成功，都得益于罕见病的研究。也许没有对一小群特殊高血压患者的研究，我们便没有ARB药物的发现；没有针对对一小群高血脂和低血脂人群的研究，我们便难以发现PCSK9靶点并发明新的降脂药物。因此罕见病的研究并不是仅仅去治疗有限的几个病例，或者仅仅惠及少数人的活动，这是一种科研积累，是为治疗更常见更复杂的病症积累经验和证据。

罕见病患者就是这样一群人间使者，为人类科研提供着宝贵的样本资源。罕见病症是很多基础疾病的极端表现，针对这些极端少数的病例研究，将有助于提高我们对人类疾病机理的认识，为进一步研究其他常见疾病提供线索和治疗方案（图6）。从这方面来说，我们支持罕见病的研究，也恰恰也是在间接帮助和支持常见疾病的研究。对罕见病研究的支持，无论对罕见病患者，还是普通大众，这将会是一个双赢的结果。当然这需要社会的共同努力，政府政策的激励，公益的宣传和捐赠，研究机构的重视，民众的理解支持，都是非常必要的。

（图6）罕见病的研究在治疗重大常见复杂疾病上面会有巨大潜力

一方面，罕见病对我们很遥远，因为我们周围可能看不到几个病例。另一方面，罕见病离我们又很近，因为他们取得的研究成果跟我们的健康息息相关。在科学家眼里，每一个罕见病人都是折翼的天使，他们承受着痛苦来到世间，身上的极端症状表现给我们带来了治疗的线索，使得科学家们得以发明针对常见复杂疾病的治疗方法，为更多的病人带来新的希望。每一个为医学进步做出贡献的罕见病患者，都应该被感谢和铭记。

参考文献：

[1] Jeunemaitre, X et al.,  Molecular basis of human hypertension: role of angiotensiongen. Cell. 1992; 71(1):169-80.

[2] Boileau C et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet 2003;34:154–156

[3] SS Hall, Genetics: a gene of rare effect, Nature. 2013 Apr 11;496(7444):152-5.

[4] Sidransky E, et al. Multicenter analysis of glucocerebrosidase mutations in Parkinson's disease. N Engl J Med. 2009 Oct 22; 361(17):1651-61.

[5] S.P. Sardi, et al. Augmenting CNS glucocerebrosidase activity as a therapeutic strategy for parkinsonism and other Gaucher-related synucleinopathies, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 110 2013, pp. 3537–3542

[6] Schapira AH, Gegg ME. Glucocerebrosidase in the pathogenesis and treatment of Parkinson disease. Proc Natl Acad Sci, U.S.A., 2013; 110:3214–3215.

作者：朱成博士，现为赛诺菲健赞信息研究科学家

（转化医学网360zhyx.com）