解决肿瘤异质性的革命性技术

  精准医疗是指与患者分子生物病理学特征相匹配的个体化诊断和治疗策略，被认为是继经验医学、循证医学之后的第三次医学革命。作为一种极为复杂的致命疾病，肿瘤是精准医疗最重要的领域之一。
  肿瘤的精准医疗需要我们准确认识患者肿瘤的分子图谱。虽然人们已经拥有了强大的遗传学分析技术（比如二代测序NGS），但肿瘤样本的异质性大大限制了这些技术的分析结果。众所周知，活检组织样本是正常细胞与肿瘤细胞的混合物，肿瘤细胞之间也存在很大的差异。
  前不久Scientific Reports杂志发表的一项研究，为人们展示了能够解决肿瘤异质性的一种革命性技术。这种方法能从FFPE样本(甲醛固定石蜡包埋)中分离100%纯的肿瘤和基质细胞群。研究人员将其与下游的二代测序结合，实现了空前准确的肿瘤遗传学分析。
  目前人们主要通过激光捕获显微切割、FACS分选来应对样本异质性。不过这些技术的准确性和纯度往往达不到临床使用的需求，而且受到样本大小和样本质量的限制。Silicon Biosystems公司的研究人员开发了一个DEPArray?系统新流程，从FFPE样本获得100%的同质细胞亚群。
  研究人员选择了不同大小、不同肿瘤细胞含量的FFPE临床样本，用DEPArray?细胞分选系统根据标志物和DNA含量准确进行分离。研究显示，测序分选后的细胞可以明确不同类型的细胞（基质细胞、二倍体肿瘤细胞或超二倍体肿瘤细胞）的遗传变异。但测序未分选的细胞只能获得模糊的肿瘤遗传学图谱，无法准确鉴定体细胞突变或者杂合性缺失（LOH）。
  随后，研究人员验证了DEPArray?新流程检出的拷贝数变异（CNV）和LOH事件。研究表明，这种方法能够进一步解读同一位点上发生的双重事件（比如突变和LOH），还适用于肿瘤细胞含量低（5%）的FFPE样本，这种样本通常难以进行准确的遗传分析。
  “我们这种方法能让NGS技术发挥自己最大的威力，”领导这项研究的Nicolò Manaresi说。“能显著简化数据分析和结果解读，准确分辨不同类型的遗传学改变。”DEPArray?细胞分选技术结合NGS分析可以全面揭示任何FFPE样本的基因组信息，有望给癌症转化医学研究带来一场革命。
  现在，许多人将对抗癌症的希望寄托在“靶向性治疗”上。与传统的化疗药物相比，靶向性药物被认为效力更其强副作用也更少。然而，研究者们逐渐意识到自己低估了癌症最古老也最广为人知的特性——肿瘤异质性。肿瘤异质性可以分为个体间异质性和个体内异质性两种。研究者们发现，肿瘤异质性可以决定靶向性药物的成败。The Scientist杂志上的这篇文章深入探讨了这个令人头疼的问题。
  为什么癌症那么难治而且还容易复发呢？East Anglia大学的研究团队在美国国家科学院院刊PNAS杂志上发表文章指出，癌细胞彼此协作是抗癌药物失效的重要原因。UEA团队对胰腺癌细胞进行研究，并通过计算模型分析了肿瘤异质性。他们发现，肿瘤中的一些癌细胞能生产自己的分子（生长因子）来刺激生长。无法生产生长因子的癌细胞，也能利用这些因子促进自身生长。研究显示，这些扩散性分子是肿瘤发展所必需的。正因为癌细胞存在这样的协作，异质性肿瘤很容易就能适应生长因子的改变，进而影响抗癌药物的作用效果。
  去年二月份，南加州大学USC的科学家们在结直肠肿瘤的不同位置取样，重建了最初的肿瘤细胞分裂事件。他们首次追溯了结直肠癌的起源，并从中发现了癌细胞生长的重要线索。这项发表在Nature Genetics杂志上的研究，提出了癌症发生时的“大爆炸”理论（原文：A Big Bang model of human colorectal tumour growth）。“大爆炸”原本是一个经典的宇宙起源理论，该理论认为宇宙是在一次奇点大爆炸之后膨胀形成的。这项研究指出，结直肠癌最初的发展模式与这样的“大爆炸”很相似。肿瘤的发生伴随着新突变的爆发，像大爆炸一样生成许多混杂的亚克隆。