癌转移居然与基因突变无关？！

  临床病例发现免疫变化与癌症全身扩散有关，但是却没有发现所谓的“驱动”突变
  科学家们已经发现了与癌症发生进展有关的几十种基因突变，但是癌症转移好像并没有受到基因组不同变化的调控。来自法国国家健康和医学研究院(INSERM) 的研究人员完成了数百名大肠癌患者的分析，发现了这种“驱动”突变的模式介于原发性肿瘤与转移性肿瘤之间。
  这一研究成果公布在2月24日的Science Translational Medicine杂志上。领导这一研究的是法国国家卫生与医学研究所的Jérôme Galon教授，Galon教授是一位顶尖的癌症免疫学家，在癌症和人类肿瘤微环境领域有许多论文发表。
  癌细胞扩散（又称癌转移）能够侵袭更多的人体组织，最终导致整个机体发生崩溃。在许多癌症中，癌细胞扩散才是最致命的威胁。人们往往可以通过手术、药物、化疗或者放疗成功治疗原发瘤，然而一旦癌症扩散到机体的其他器官就很难再进行遏制。因此癌转移研究依旧是寻求癌症治愈的终极前沿。
  近年来科学家们一直希望了解与癌症转移有关的基因组变化，但最新这项研究发现大肠癌转移似乎并不与基因突变有关，而是与几种免疫相关变化有关联，比如免疫基因表达的改变，细胞毒性淋巴细胞丰度降低，淋巴管减少等。
  “多年来一直备受关注的这一研究领域实际上并不是临床过程中转移的主要原因，”来自斯坦福大学免疫癌症研究人员Edgar Engleman（未参与该项研究）说，“事实上，研究方向一遍又一遍指向着免疫反应。”
  法国国家健康和医学研究院综合癌症免疫学实验室的负责人Jérôme Galon表示，是什么推动癌症发生转移的，我们了解的很少。为了找到线索，他与其同事从800多位患有大肠癌的患者入手，分析了他们的遗传数据或组织样品，希望能找到与肿瘤转移有关的因素。
  他们针对48种癌症相关基因突变进行了扫描，但是在癌症转移的患者体内并没有发现哪一种出现频繁，这也与2008年发表在PNAS上的一项研究结果一致。后者指出，大部分这些突变基因在转移和原发肿瘤中表达相似。突变谱“可能并不能解释为何这些癌症会发生转移”，当时那篇文章的作者，亚利桑那州州立大学Raymond DuBois说（不过他也指出这些变化对于达到转移出现的临界点具有重要意义）。
  “显然，肿瘤细胞遗传改变并没有显示任何与肿瘤发生转移的关联，”Galon说，“事实上，最引人注目的结论恰恰相反，”唯一的突变正好与肿瘤非转移相关。
  虽然研究人员发现突变模式中没有突变能解释肿瘤的转移行为，但是他们发现原发肿瘤与转移肿瘤之间依然存在上百个基因出现表达差异。转移肿瘤患者体内的这些基因有的表达减少了，有点表达增多了，表达减少了的基因参与了免疫系统，而表达增加了基因则在翻译，内吞等细胞活性过程中扮演重要角色。
  Galon教授研究组2014年研发出 Immunoscore^® ，可以观察早期结直肠癌活检样品，定量分析浸润在肿瘤里的T细胞的数量和类型。肿瘤中活化T细胞的密度越高，病人就越可能得到治愈。
  2014年一项研究发现肿瘤中转录水平并不足以准确预测蛋白质水平，这项研究利用先进的质谱技术，收集了以往癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas）已确定特征的95个人类结直肠癌肿瘤样本的蛋白质组数据，从中鉴别出了驱动大肠癌的一些遗传突变的蛋白质“标签”。并且研究人员也发现样本中一些基因或甚至是RNA异常并不一定会“翻译”成异常的蛋白质。
  这也就是说要解释Galon的大肠癌一些数据就有可能受到限制，但是Galon教授接着分析了转录组中的几个线索，证实了转移过程中免疫系统的重要作用。
  他们审查了患者的肿瘤样品，发现转移肿瘤样品中细胞毒性T细胞(cytotoxic T cells)丰度会大量下降。癌症未扩散，但是血液中存在癌细胞的患者也会出现免疫细胞水平下降。这表明这种变化是一种转移的成因，而不是结果，Galon说，“而且如果这些T细胞在疾病早期阶段通过免疫治疗被激活，那么就有可能从根本上阻止转移的发生。”
  果然，当研究人员将肿瘤细胞注入小鼠时，他们发现癌症会在细胞毒性T细胞耗竭的动物中最快扩散。
  “这证实了这项研究与之前研究提出的一个观点：自适应免疫反应非常重要，”Engleman说。对癌症转移免疫系统作用的了解很大程度上得益于免疫疗法的不断成功，他说，最新这项研究提出了转移的新观点，也与免疫应答密切相关，“让大家将视线从驱动突变转移到免疫系统上来。”（原文：The tumor microenvironment and Immunoscore are critical determinants of dissemination to distant metastasis）
  关于癌症转移提出的新理论不少，近期就有：
  甜食会增加乳腺癌风险及肺转移
  德克萨斯大学MD安德森癌症中心的一项研究报道称，典型西方饮食中高含量的糖，可能会增加乳腺癌以及其肺转移的风险。
  研究团队开展了四项不同的研究，在这四项研究中，小鼠被随机分到不同的饮食组，并喂食四种饮食当中的一种。在六个月的年龄上，进食淀粉控制饮食的小鼠有百分之30出现了可测量的肿瘤，而进食蔗糖丰富饮食的小鼠有百分之50至百分之58已经发展出乳腺肿瘤。这项研究还表明，与淀粉控制饮食的小鼠相比，在接受蔗糖或果糖丰富的饮食的小鼠中，肺转移的数量显著更高。
  癌转移其实是团伙作案（原文：Polyclonal breast cancer metastases arise from collective dissemination of keratin 14-expressng tumor cell clusters）
  人们一直认为癌转移是单个癌细胞逃离原发瘤去另立山头的故事。然而越来越多的证据表明这些癌细胞并不是独自上路的，它们集结成团伙随着血液在机体内流窜。
  Fred Hutchinson癌症研究中心和Johns Hopkins医学研究所的研究团队在美国国家科学院院刊PNAS杂志上发表文章指出，癌细胞在整个转移阶段都是成群结队的。他们还鉴定了这些高侵袭性肿瘤团块的独特分子标签。研究显示，这些肿瘤团伙的领导者是高表达角蛋白K14的细胞。
（转化医学网360zhyx.com）