新浪登录
腾讯登录施一公院士再发表PNAS：蛋白酶体新研究
| 导读 | 来自清华大学、中国农业科学院、哈佛医学院的研究人员，采用单颗粒冷冻电子显微镜解析了酵母内源性26S蛋白酶体（proteasome）的结构，揭示出了两种主要的构象状态。这些研究成果发布在2月29日的《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。 |
来自清华大学、中国农业科学院、哈佛医学院的研究人员，采用单颗粒冷冻电子显微镜解析了酵母内源性26S蛋白酶体（proteasome）的结构，揭示出了两种主要的构象状态。这些研究成果发布在2月29日的《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。
清华大学生命科学学院的施一公（Yigong Shi）教授与王丰（Feng Wang）博士是这篇论文的共同通讯作者。施一公研究组主要致力于运用结构生物学和生物化学的手段研究肿瘤发生和细胞凋亡的分子机制，集中于肿瘤抑制因子和细胞凋亡调节蛋白的结构和功能研究、重大疾病相关膜蛋白的结构与功能的研究、胞内生物大分子机器的结构与功能研究。回国后施一公在Nature等国际顶级期刊上发表了多篇论文，同时他也搭建起了以清华大学为中心的人才引入桥梁。2013年施一公当选为中科院院士。
26S蛋白酶体是真核细胞内负责蛋白质降解的主要分子机器，通过特异性降解目的蛋白，几乎参与了生物体的绝大多数生命活动。26S蛋白酶体在结构上可分为19S调节颗粒和20S核心颗粒两部分。19S调节颗粒负责识别带有泛素链标记的蛋白质底物对其进行去折叠，并最终将去折叠的蛋白质底物传送至20S核心颗粒中进行降解。由于26S蛋白酶体的结构组成复杂，分子量十分巨大，其三维结构的研究进展曾经十分缓慢，严重阻碍了人们对其结构和功能的了解。近年来，随着X射线技术领域对大分子复合物结构解析的经验累积和冷冻电镜技术领域的技术革命，26S蛋白酶体三维结构解析取得了飞速的发展。
在这篇文章中研究人员称采用单颗粒冷冻电子显微镜(cryo-EM)获得了酿酒酵母内源性26S蛋白酶体的结构，分辨率为4.6—6.3埃（Å）。cryo-EM图像的细微特性使得他们构建出了19S调节颗粒中18个亚基和20S核心颗粒中28个亚基的模型。蛋白酶体结构显示出两种不同的构象状态，他们将之命名为M1和M2，分别对应以往报道存在ATP-γS和ATP的情况下纯化出的蛋白酶体状态。这些构象也与存在及缺乏内源性底物时蛋白酶体的状态相对应。结构引导的生物化学分析揭示，在组装盖子时Rpn11去泛素化酶活性增高。这些结构为了解蛋白酶体的功能机制奠定了分子基础。
自26S蛋白酶体被发现以来，鉴于其在众多生命过程中的重要作用以及与疾病的直接联系，人们希望尽早了解其行使功能的相应分子机制。（原文：Structure of an endogenous yeast 26S proteasome reveals two major conformational states）
相关研究如下：
Science：细胞内的“分子普查”
2015年1月，马普生化研究所的Wolfgang Baumeister领导研究团队，首次在健康的大脑细胞中观察和分析了工作中的蛋白酶体。这项研究发表在Science杂志上。。“我们在屏幕上看到蛋白酶体的时候，就意识到了这些结果的重要性。这是首次在完整细胞中对这一重要的复合体进行定性和定量分析，”文章的第一作者Shoh Asano讲道。
原文：A molecular census of 26S proteasomes in intact neurons
军事医学科学院Cell子刊揭示蛋白酶体调控机制
2015年2月，来自军事医学科学院生物工程研究所的研究人员证实，c-Abl非受体酪氨酸激酶通过控制蛋白酶体PSMA7亚基的泛素化降解调节了蛋白酶体的丰度。研究结果发布在Cell Reports杂志上。
在这篇新文章中，研究人员进一步证实PSMA7亚基会遭受泛素-蛋白酶体降解。c-Abl/Arg非受体酪氨酸激酶介导的PSMA7 Y106位点磷酸化，可以抑制PSMA7的泛素-蛋白酶体途径降解。BRCA1特异性地充当了PSMA7泛素化的E3泛素连接酶。c-Abl/Arg通过控制PSMA7亚基供应调控了细胞蛋白酶体的丰度。研究人员证实在c-Abl/Arg RNAi抑制或c-abl/arg缺陷细胞中PSMA7水平下调可导致蛋白酶体丰度下降。响应氧化应激c-Abl介导的蛋白酶体水平上调可以补偿活性氧（ROS）诱导的蛋白酶体活性受损。
原文：c-Abl Regulates Proteasome Abundance by Controlling the Ubiquitin-Proteasomal Degradation of PSMA7 Subunit
细胞如何处理垃圾？
2015年4月，自哈佛医学院的Marc Kirschner和同事们利用单分子荧光法揭示出了一种酶将泛素添加到蛋白质上的过程，以及这些蛋白被细胞蛋白酶体识别以及回收的机制。他们将研究结果发布在Science杂志上的两篇研究论文中。
在第一篇Science论文中，Kirschner和同事们发现一种叫做APC/C的酶通过一个叫做持续亲和力放大（processive affinity amplification）的过程以一种迭代的方式，将泛素添加到了奔向垃圾堆的蛋白质上。在第二篇Science文章中，他们证实蛋白酶体通过识别短泛素链的分布排列挑选出了要进行降解的泛素标记蛋白，这些泛素链的构象决定了蛋白质如何通过蛋白酶体中的特定通道。而以往的模型则认为，被四泛肽（tetraubiquitin）标记的蛋白质才是预定为要降解的蛋白质。
原文：1.Specificity of the anaphase-promoting complex: A single-molecule study.Science 10 April 2015: Vol. 348 no. 6231 DOI: 10.1126/science.1248737
2.Substrate degradation by the proteasome: A single-molecule kinetic analysis.Science 10 April 2015: Vol. 348 no. 6231 DOI: 10.1126/science.1250834
（转化医学网360zhyx.com）
还没有人评论，赶快抢个沙发