Nature揭秘饮食如何影响癌症

  在过去的十年里，一些研究已发现肥胖与高脂肪、高热量饮食是许多癌症类型的重要风险因素。2014年6月，德克萨斯大学达拉斯分校的科学家们在Cell杂志上探讨了肥胖与糖尿病、肥胖的关联，他们发现一种叫做HIF-1α的蛋白在肥胖小鼠的胰岛素抵抗和2型糖尿病形成过程中起关键作用。2015年6月，哥伦比亚大学终身教授顾伟领导研究人员在Cell Reports杂志上发表文章，揭示出了由肝脏SirT1介导的、肥胖和癌症进展之间共享的一个分子机制。2016年1月南京医科大学和加州大学的研究人员在Cell Metabolism杂志上发表文章，全面探讨了肥胖与癌症之间的复杂关系。
  现在，来自麻省理工学院（MIT）的一项新研究揭示出了，高脂肪饮食使得肠壁细胞更有可能癌变的机制。研究结果发布在3月3日的《自然》（Nature）杂志上。
  这项小鼠研究表明，高脂饮食驱动了肠道干细胞数量激增，还生成了其他细胞的细胞池——它们与干细胞相像，自身可以无限地增殖及分化为其他的细胞类型。该研究小组的领导者、麻省理工学院助理教授Omer Yilmaz说，这些干细胞和“干细胞样”细胞更有可能导致肠道肿瘤。
  Yilmaz说：“高脂饮食不仅改变了干细胞的生物学，还改变了非干细胞群的生物学，共同推动了肿瘤形成。”
  论文的共同资深作者、麻省理工学院生物学教授、Whitehead研究所成员、霍华德休斯医学研究所研究员David Sabatini说：“在高脂饮食下，这些非干细胞获得了一些干细胞的特性，以致当它们发生转化时会变得具有致瘤性。”
  探索癌症风险
  根据以往的研究，肥胖者具有更大的风险形成大肠癌。Yilmaz实验室着手揭示了大肠癌风险增高的潜在细胞机制。
  “我们想了解长期的高脂饮食是如何影响干细胞生物学的，及饮食诱导的干细胞改变在肠道中影响肿瘤发生的机制，”Yilmaz说。
  近期的一些研究表明，终身维持的肠干细胞是最有可能累积大肠癌致癌突变的细胞。这些细胞居住在肠上皮上，生成构成肠上皮的所有不同的细胞类型。
  为了调查这些干细胞与肥胖相关癌症之间可能的联系，Yilmaz和同事们在9-12个月的时间内喂给健康小鼠脂肪量达60%的饮食。Yilmaz指出这种饮食比典型美国饮食的脂肪量要高的多，后者通常包含20-40%的脂肪量。
  在此期间，相比于喂给正常饮食的小鼠，高脂饮食小鼠增重高出30-50%，它们形成了更多的肠肿瘤。
  研究人员发现，这些小鼠的肠干细胞还显示出一些明显的改变。首先，他们发现高脂饮食小鼠比正常饮食小鼠具有更多的肠干细胞。这些干细胞在没有来自邻细胞输入信号的情况下也能运作。
  通常情况下，肠干细胞被支持细胞（微环境）细胞包围，后者调控了干细胞的活性，并告知它们何时生成干细胞或分化细胞。然而，来自高脂饮食小鼠的干细胞更能自身运作；当从小鼠身上取得这些细胞，将它们种植在没有微环境细胞的培养皿中时，它们比来自正常饮食小鼠的肠干细胞更容易生成“微型肠道”。
  Yilmaz说：“你拥有了更多的干细胞，并且它们能够独立于来自微环境的输入信号自身运作。”
  扩大了细胞池
  研究人员还发现，另一种叫做祖细胞的细胞群（干细胞的分化子细胞）开始在行为上变得更像干细胞：相比于通常数天的寿命，它们存活的时间开始延长，当在体外培养时它们也能够生成微型肠道。
  Yilmaz 说：“这非常的重要，因为众所周知干细胞往往是肠道中获得致癌突变进而导致肿瘤的细胞。食用高脂饮食，你不仅会拥有更多的传统干细胞，还具有有能力获得致癌突变的非干细胞群。”
  研究人员还发现了高脂饮食过度激活的一种营养物质感知信号通路。这一称作为PPARδ的脂肪酸传感器可响应高水平脂肪开启一个代谢过程，使得细胞能够燃烧脂肪而非通常的碳水化合物和糖类作为能源。
  Sabatini说：“的确，一些PPARδ小分子激动剂能够在正常饮食小鼠中模拟出高脂饮食的效应。”
  Yilmaz说，除激活了这一代谢程序外，PPARδ似乎也开启了一组对干细胞身份极为重要的基因。他的实验室现正在进一步探讨这种情况的发生机制，希望能够为肥胖相关肿瘤找到一些可能的癌症药物靶点。
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