《Science》高密度脂蛋白胆固醇HDL被拉下神坛

  我们到医院体检一般都会测定血脂水平，有两个重要指标是高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，医生会告诉我们，高密度脂蛋白胆固醇越高越好，低密度脂蛋白胆固醇越低越好，否则容易动脉硬化。如果我们的低密度脂蛋白胆固醇高，医生会建议我们吃他汀类降血脂药物，但是如果高密度脂蛋白胆固醇比较低，目前还没有比较好的药物，一些大型医药公司也尝试开展这方面研究，试图找到能升高高密度脂蛋白胆固醇的药物。这些已经成为医学常识的内容今天受到一个临床研究的强烈质疑，一群将近1000人的高密度脂蛋白胆固醇超高者，其动脉硬化和心脏病不仅不会减少，反而比高密度脂蛋白胆固醇低的人增加。这一具有爆炸性新闻价值的研究2016年3月10日发表在《科学》杂志上。
  几十年来，关于胆固醇水平的临床指南中有一个简单理念，低密度脂蛋白LDL胆固醇是坏胆固醇，越低越好；高密度脂蛋白HDL胆固醇是好胆固醇，越高越好。最新这一遗传学研究结果告诉我们，情况没有那么简单，高水平HDL胆固醇不一定能保护我们的心脏。研究招募852名血液中有高水平HDL胆固醇的志愿者，对照组是1156名低水平HDL胆固醇的志愿者。
  研究中有一个关键蛋白是B族I型清道夫受体（scavengerreceptor class B type ISR-BI），属于CD36超家族成员。作为高密度脂蛋白受体，ISR-BI能通过多种机制对动脉粥样硬化发挥保护效应，主要介导胆固醇从外周组织吸收，然后运输到肝脏组织进行处理，从而有利于防止AS的发生和发展。理论和研究证明表明，ISR-BI基因突变者血液中HDL胆固醇水平很高，但是奇怪的是这种人心脏病发生率更高。这完全不符合过去的常识。
  麻省总医院心脏病学家Sekar Kathiresan说，自从1992年他在中学时代，就知道提高HDL胆固醇对身体健康有好处的概念。现在必须对这个概念进行修改。
  LDL胆固醇会在血管壁沉积，最终血管被阻断，导致心脏病和中风发生。大规模遗传学流行病学调查和许多能降低LDL胆固醇的药物临床研究结果，都证明控制LDL胆固醇水平确实能减少心脏病的发生。例如一种PCSK9基因缺陷患者，血液中LDL胆固醇极低，心脏病发生率也非常低。这一发现最终导致一种抗血脂PCSK9单抗药物的成功上市。
  不过，HDL的情况没有那么清楚，虽然HDL胆固醇水平越高心脏越健康，但是对HDL胆固醇保护人类心脏并没有明确的证据。有许多药物公司投入巨资开发升高HDL胆固醇的药物，但是也没有任何药物被证明能保护心脏。其中一个非常有前景的新药anacetrapib是默克公司开发的，已经进入三期临床研究阶段。MIT分子细胞生物学家Monty Krieger认为，因为anacetrapib同时具有降低LDL胆固醇的作用，这就很难说清楚，其心脏病保护作用是因为升高HDL胆固醇产生，还是因为LDL胆固醇降低导致。
  Krieger的团队过去研究发现，SR-BI缺乏小鼠血液中HDL胆固醇水平增加，但是这种HDL胆固醇高的小鼠动脉斑块更多，这是动脉硬化的典型表现。人类和动物不同，小鼠LDL胆固醇相对较低，所以同样的现象必须有人类研究的结果才能让人接受，因此更重要的是，在人群中也能发现存在类似现象。麻省总院Kathiresan博士等发现，19名SR-BI单拷贝基因缺陷患者中16名血液中HDL胆固醇高，也有一名女性SR-BI存在双拷贝基因缺陷。
  华盛顿大学内分泌学家Jay Heinecke说，这一研究是一次突破，过去的遗传性分析结果多次发现，一种基因往往具有多种生理性作用，例如这种基因可能也影响其他脂类如甘油三酯代谢。这一研究非常聪明，将引起临床医学领域重新认识HDL胆固醇。Krieger也认为这一研究非常重要，SR-BI也可能具有其他未发现的功能，不过确实有许多动物实验结果提示HDL胆固醇对心脏病具有保护作用。
  Kathiresan小组的研究也提出一个重要问题，为什么HDL胆固醇水平低心脏病发生率降低。有人提出HDL胆固醇具有其他未知重要功能。Kathiresan认为，HDL胆固醇可能也具有清除血液中甘油三酯的作用。
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