能够感知“血糖波动”的递释系统

2016年国际糖尿病联合会发布的最新版《糖尿病地图》显示，2015年全球约有4.15亿成年人患有糖尿病；到2040年人数预计会上升至6.42亿。糖尿病（Diabetes Mellitus, DM）是由于体内胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有而引起的全身性代谢疾病。其患病人数，特别是胰岛素依赖性的I型糖尿病人，正随着人们生活水平的提高、老龄社会的到来以及生活方式的改变日益增加。对于糖尿病这种严重危害人类健康的慢性疾病，如何减轻它给病患带来的日常痛苦及潜在的病理危害，成为人们关注的焦点。

现有的治疗方式主要是每日对病人皮下注射胰岛素以控制高血糖，但是这种方法存在两大问题：（1）频繁注射不仅对注射部位造成不可愈合的伤害，也给病人带来心理上的阴影；（2）注射胰岛素随能短期降低血糖，但不能控制血糖，注射量过多造成的低血糖会导致严重的休克反应，及慢性血管并发症的发生与发展。许多研究证明，对于糖尿病患者来说血糖波动的危害甚至比稳定性高血糖还要大。国际上提出了“精细降糖，平稳达标”这一新的治疗理念，按照这个理念而言，血糖控制应包含两层含义，即对血糖总水平的控制（“糖化血红蛋白”要控制达标），和对血糖波动性的控制。不可片面强调对血糖的严格控制，而忽视对血糖平稳的要求。

那么，如何控制血糖波动呢？药剂科学家针对根据血糖水平智能响应控制释放胰岛素的系统研究进行了大量的工作。此类智能系统不仅可以在血糖高时释放胰岛素降低血糖，还可以在血糖恢复正常浓度范围后减少或停止胰岛素的释放。设计这一递释系统的最大挑战在于如何整合葡萄糖敏感因子和与之配伍的化学合成的执行器材料，制备成药剂或器件，从而实现自动反馈式的定量递药。根据葡萄糖敏感因子的类型，目前研究较多的胰岛素智能递释系统主要包括三大类：基于葡萄糖氧化酶，基于葡萄糖结合蛋白，或者基于苯硼酸。

基于葡萄糖氧化酶的胰岛素递药系统是葡萄糖响应系统中最经典的方法。它是利用葡萄糖氧化酶将微环境中葡萄糖氧化成葡萄糖酸，从而进一步利用降低的微环境pH作为刺激响应的信号来调控体系的溶胀。科学家顾臻课题组曾展示了一种对葡萄糖响应的纳米囊泡。他们合成了一种对酸性敏感的两亲性分子PEG-poly(Ser-Ketal)，随后通过溶剂挥发法制得负载葡萄糖氧化酶、过氧化氢酶以及胰岛素的纳米囊泡。当葡萄糖氧化酶将葡萄糖氧化为葡萄糖酸时，PEG-poly(Ser-Ketal)被水解成亲水的PEG-polyserine，从而囊泡解聚释放胰岛素。他们同时将制得的囊泡包埋在可注射温敏凝胶内，可有效调控胰岛素在I型糖尿病小鼠体内的释放。

葡萄糖结合蛋白通过与葡萄糖竞争结合机制从而实现对葡萄糖浓度变化的响应。其中研究最广发的是伴刀豆球蛋白(Con A)。Con A是一种植物凝集素，在中性条件下以四聚体的形式存在，有四个与糖蛋白结合的位点。糖残基可以通过蛋白质一侧的1个或2个结合位点进行结合。利用Con A的这种特性，Brownlee 和Cerami最早将其应用于自律式的胰岛素释放体系。他们将胰岛素糖基化，并与Con A的糖结合位点结合，而Con A固定于琼脂糖凝胶上。将该体系包封于适当的聚合物膜中，该膜能使胰岛素和葡萄糖透过，而不能使Con A与糖基化胰岛素的结合物透过。当环境中葡萄糖浓度升高至一定值时，葡萄糖渗入该体系内，由于游离的葡萄糖与Con A的亲和力更强，葡萄糖便与糖基化胰岛素竞争Con A的糖结合位点，从而胰岛素被释放出去。

Lorand和Edwards于1959年提出苯硼酸与单糖的配合作用，即苯硼酸及其衍生物在水溶液中存在着解离平衡，会产生带电荷与不带电荷两种形式。其中，只有带电荷的形式可以与具有邻二醇基团的多羟基化合物形成可逆的五元或六元环酯。此后，基于这种可逆作用的苯硼酸材料被广泛应用于识别、检测、分离提纯生物体内的多羟基化合物。而葡萄糖含多羟基，因此可以与带电荷的苯硼酸形成配合物。史林启教授等报道了一种葡萄糖响应型复合胶束，它通过两条嵌段共聚物聚乙二醇-b-聚（天冬氨酸-co-天冬酰胺基苯硼酸）和聚（异丙基丙烯酰胺）-b-聚（天冬氨酸-co-天冬酰胺基苯硼酸）共组装得到；此复合胶束展现出可逆的葡萄糖响应性溶胀，并能自调节释放胰岛素。

葡萄糖智能响应型胰岛素递送系统由于基于仿生反馈的设计，可有效提高患者的生活质量，并增强疗效，有广泛的科学价值及应用前景。为加快这一类系统的转化，早日应用于临床，我们仍需在快速响应、系统稳定性、释放剂量精准性等方面进行更加深入研究。（转化医学网360zhyx.com）本文是转化医学网原创内容，转载请点击获取授权