父爱的表达方式——盘点那些亲情驱动的新药研发传奇

  2016年的妇女节，一篇关于United Therapeutics女CEO，变性人Martine Rothblatt的文章，吸引了广泛的阅读和转发。在她开挂的人生里，最耀眼的光环来自于联合制药（UT）的成功。为了得到一剂拯救女儿肺动脉高压（PH）的良药，她从一个热爱太空科技创办卫星广播的小哥，自学成为医药专业人士，将治疗肺动脉高压的曲前列尼尔（Treprostinil）从实验室推向了临床，拯救了自己的女儿。父爱的强大驱动力，战胜了新药研发的高失败率，实现了常人眼中的不可能。但其实这并不是个例，在新药研发史上，有很多相似的感人故事。
  2014年的冰桶挑战，把罕见病、孤儿药等名称带入了大众的视野，也让John Crowley的故事再次回归到人们的视线。他的故事曾被华尔街日报头版报道过，改编的报告文学获得了普利策奖。他曾出过自传，真实故事还被好莱坞拍成了电影（《Extraordinarily Measures》），上映后收获感动无数。他的一双儿女罹患庞贝氏症（Pompe disease）这种罕见病，又名糖原贮积症II型，是体内GAA基因发生突变导致的一种常染色体隐性遗传疾病，在美国的发病率大约为1/40000。这种基因突变会使体内缺乏降解糖原的酸性α-葡萄糖苷酶，引起溶酶体内的糖原堆积，影响全身多个器官和组织，特别是肌肉，导致出现肌无力、心肌肥厚、呼吸困难等一系列渐进性症状。发病年龄越早，症状与恶化情况越严重，对于婴儿型庞贝氏症，约75%的患者一周岁内会死于呼吸衰竭。1998年，John Crowley在得知自己15个月大的女儿和刚出生的儿子都患有庞贝氏症后，刚开始像正常人一样，也经历了震惊、愤怒、悲伤等一系列情绪，但很快就振作起来，把精力投入到了专业文献检索以及参加相关研究会议当中。2000年，他创办了Novazyme公司，成为了年仅32岁的CEO，带领一个年轻的团队与死神进行可怕的时间赛跑。强大的父爱驱动力以及出色的商业策划能力，让这家初创公司在2001年就被生物制药巨头健赞（Genzyme)以1.375亿美金收购。借助健赞的研发能力，John成功的挽救了自己的一双儿女。2006年，FDA批准了Myozyme（通用名：alglucosidase alfa, rhGAA）的生物制品许可申请（BLA），成为首个治疗庞贝氏症的酶替代疗法（ERT)药物。
  John Crowley自己曾说，现在回想起当时的药物研发过程，其实希望非常渺茫，不确定性太多，但他作为父亲，只是想做点什么，哪怕最终失败，也不至于让自己一生遗憾。当然，John Crowley的新药研发传奇并没有到此结束，他目前还拥有一家市值约10亿美金的专注于罕见病药物研发的Amicus Therapeutics公司，继续开发治疗庞贝氏症的新一代酶替代疗法，还有一系列治疗法布瑞氏症等溶酶体贮积症（LSDs)的候选药物，预计几年内会有新产品问世。
  提到父爱与药物研发，格哈德·多马克，这位1939年诺贝尔医学奖获得者，也有一个通过自己的研究而挽救女儿的故事。在治疗手段匮乏的年代里，多马克的小女儿仅仅是在玩耍时弄破了手指，引发链球菌感染，就被当时的医学判定为无药可救。多马克自己就是细菌学家以及病理学家，在研究了上千种偶氮类染料后，他意外发现一种橘红色染料，虽然在体外试验中没有呈现出任何抗菌活性，但在感染链球菌的豚鼠中，却效果显著。这种色彩艳丽的物质就是百浪多息。只有非常初步的试验数据，尚没有任何企业去研究它的有效性和安全性，多马克自己甚至都不是医生，但面对女儿危急的病情，他最终还是选择了孤注一掷。可以想象这对于一个父亲以及科学家来说，是多么艰难的选择。好在结局是圆满的，女儿成功获救。几年后研究成果正式发表，一批磺胺类的抗菌药物，如磺胺吡啶，磺胺嘧啶，磺胺噻唑等相继面世。磺胺类抗生素不仅在二战中挽救了无数人的生命，还一直沿用到现在。
  曾经获得两项奥斯卡提名而轰动一时的影片《罗伦佐油》也是根据真实故事改编。年仅5岁的罗伦佐身患肾上腺脑白质退化症(Adrenoleukodystrophy，ALD)，这是一种X染色体性联隐性遗传性的神经退化疾病，症状包括行为异常、视力减弱、记忆力下降、肌肉痉挛、吞咽困难等，通常会在发病3年内迅速恶化直至死亡。ALD的病因是X染色体长臂上的 Xq28 位置的基因缺损，导致细胞内超长链饱和性脂肪酸(very long-chain fatty acids, VLCFA)代谢异常。沉积在大脑白质和肾上腺皮质上的脂肪酸，会侵蚀神经系统的髓鞘，阻碍神经传导。ALD的发病率比庞贝氏症要略高。罗伦佐的父母没有接受命运的宣判，而是从零基础开始钻研医学书籍与文献，在外界的帮助下，夫妻俩反复试验，最终找到了一种油酸与芥酸4：1配制的混合油，可以快速显著降低血液中VLCFA，从而延缓ALD相关症状的持续恶化，这一发现让他们从死神手中成功救回了自己的孩子。
  类似的亲情驱动的药物研发故事还有很多，比如Ilan Ganot，Brad Margus等等。我们常常认为母爱是最伟大的，但父爱一样深重如山，只是表达方式不尽相同。在困难与挫折面前，父亲的坚韧执着，可能会成为挽救自己孩子的关键。2016年1月28日，美国总统奥马巴正式任命副总统拜登负责启动癌症治疗的“登月计划”。拜登的儿子在2015年因脑癌去世，丧子之痛让这位年迈的父亲不但退出了总统的竞选，而且决定将有生之年献给癌症研究。他虽然没有像Martine Rothblatt或者John Crowley一样成功挽救自己孩子的生命，但相信父爱所带来的决心，会通过“登月计划”的实施而惠及更多的人。
  （文中数据来源于Genetics Home Reference, Amicus Therapeutics等网站以及2014年第7期《中国油脂》杂志1-4页）
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