Cell：绘制顽抗免疫治疗的癌症肖像

  采用抗PD-1抗体的免疫疗法彻底改变了晚期黑色素瘤及越来越多其他癌症的治疗。然而有60-70%的黑色素瘤对抗PD-1抗体耐药，当前迫切需要了解如何鉴别哪些患者将会或不会对这种治疗产生反应，由此最终提高反应率。
  由加州大学洛杉矶分校领导的一项新研究揭示出了，如何根据启动抗PD-1免疫治疗前黑色素瘤中的基因突变及表达模式，来预测肿瘤是否会对这种治疗产生反应及治疗是否会产生生存利益。他们的研究结果发布在《细胞》（Cell）杂志上。
  研究的主要作者、加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心成员Roger Lo博士，在抗PD-1治疗之前分析了患者的黑色素瘤。随后根据这些患者是否对治疗产生反应将样本分为了两组。然后，研究人员通过检测突变率和/或基因表达水平，评估了肿瘤细胞的一些基因处于“开启”（on）还是“关闭”（off）状态。
  重要结果
  Lo博士说：“在我们观察到反应和不反应肿瘤之间一组基因如何按不同的水平表达后，我们可以计算出可能有这些基因参与、促进了耐药的一些生物学过程。这种与抗PD-1耐药相关的基因表达模式定义了在肺脏、结肠癌、肾脏和胰腺癌等其他常见癌症中也可以检测到的一种标签。”
  天生耐药的肿瘤显示出的一种转录标签（IPRES），表明参与调控间质转换、细胞粘附、细胞外基质重塑、血管生成和创伤愈合的一些基因共同上调。值得注意地是，丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)靶向疗法（MAPK抑制剂）在黑色素瘤中诱导了相似的标签，表明一种非基因组形式的MAPK抑制剂耐药介导了对抗PD-1治疗的交叉抗药性。
  从其他的计算实验中，调查人员还发现突变较多的肿瘤与抗PD-1治疗后患者较长的生存期有关联，从有反应的患者处取得的肿瘤具有丰富的DNA修复基因BRCA2突变。此外，研究人员发现另一种针对晚期黑色素瘤的常用疗法——其利用了一些小分子来关闭BRAF突变激活的一种特殊信号通路，可在肿瘤中诱导与抗PD-1耐药机制相似的过程。
  研究意义
  Lo博士说，研究结果表明，尽管联合BRAF和PD-1靶向疗法有潜力进一步改善患者生存，未来开发这种疗法应该考虑BRAF靶向治疗导致的免疫微环境改变。
  研究人员希望，所有的研究结果可以帮助解释为什么与这一疾病抗争的人会对这种治疗产生不同的反应，或获得不同程度的长期利益。Lo博士和同事们计划开始验证在这群患者中发现的显著关联，并设计出一些预测分析方法来帮助医生针对PD-1抗体治疗分类患者。（原文：Genomic and Transcriptomic Features of Response to Anti-PD-1 Therapy in Metastatic Melanoma）
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