肿瘤治疗的又一把“双刃剑”—细胞自噬

细胞自噬最早由Ashford和Porten于1962年用电子显微镜在人的肝细胞中发现，是广泛存在于真核细胞内的一种溶酶体依懒性降解途径，也是为细胞维持生存的一种重要机制。在饥饿、缺氧等状态下，细胞迫切需要能量产生，为减少自身损伤，细胞依靠自噬作用对受损细胞器或生物大分子物质进行降解，以实现对细胞内成分的循环利用并提供能量，从而维持其正常的生命活动。近期研究发现，自噬在肿瘤细胞中同样发挥着重要作用。自噬其实是一把双刃剑，其对肿瘤存在促进与抑制双重作用。一方面，自噬能在不利环境中提高肿瘤细胞对应激的耐受能力，维持其生存；另一方面，自噬又能在肿瘤发展的不同阶段抑制其产生和转移，甚至成为某些凋亡缺陷肿瘤细胞的死亡途径。

由于自噬对肿瘤细胞的双重影响，药物诱导自噬后往往会出现两种相反的结果：一种是自噬保护肿瘤细胞，降低周围环境对其造成的不利影响；另一种则是上调肿瘤细胞自噬活性，启动II型程序性死亡。自噬的这一特性也为肿瘤防治提供了两种截然不同的思路：抑制自噬——提高抗癌治疗效果，或激活自噬——诱导肿瘤细胞发生自噬性死亡。

肿瘤治疗过程中的自噬抑制剂：有研究发现敲除Atg5后，癌细胞生长停止，这说明即使单用一种自噬抑制剂，同样有肿瘤抑制效果。不过，值得注意的是，如果联合应用其他细胞毒性药物，可能更容易激活一个保护性的自噬反应（即耐药）。当联合使用自噬抑制剂与其他代谢抑制剂后，可以看到二者的协同作用，这是因为肿瘤细胞需要更高的能量消耗，同时降低了体内的氧化磷酸化。作为补偿，肿瘤细胞增加了自身的糖酵解，激活了自噬反应。因此，联合使用血管发生或糖吸收抑制剂与自噬抑制剂，有潜在的抗肿瘤效果。另外，代谢反应中的基础自噬，可能承担着从细胞内除去损伤的或者有潜在危险的细胞器的作用。同时，使用细胞器损伤药和自噬抑制剂可能对诱导细胞死亡有效，如合并使用溶酶体损伤药和抑制Agt蛋白表达抑制自噬，可增加细胞杀伤效果。

肿瘤治疗过程中的自噬诱导剂：经过研究发现，针对各种癌细胞的许多化疗药物，细胞因子，基因，辐射等都可以引发自噬性细胞死亡。然而这些干预措施在动物体内的应用效果却还有待于进一步证明。自噬诱导剂可能保护癌细胞免受营养缺乏或者其他抗肿瘤药引起的细胞死亡。例如，辐射引起的凋亡可以被雷帕霉素诱导的自噬所抑制。另一方面，通过合并两种不同的药物引发自噬可以增加自噬性细胞死亡的灵敏性。Vitamin D的类似物EB1089就可以提高乳腺癌细胞对于辐射的敏感性。

探索自噬作为一种新的抗癌疗法是很有前景的研究方向。自噬调节可能成为一种新的与传统细胞毒性药物或靶向试剂相关的抗癌疗法。不过虽然很多药物都可以抑制自噬，但大部分缺乏特异性和抗肿瘤活性。一些抗癌药物可以诱导细胞自噬，但是过量或持续地自噬反应也能导致细胞死亡。肿瘤细胞是否对于自噬敏感，取决于细胞的基因类型或所用药物。尽管自噬激活机制与凋亡的相互联系及自噬与临床耐药的关系还有待于进一步研究，然而，我们相信，未来会有更多选择性针对自噬反应的药物被使用，这将为人类最终攻克肿瘤提供帮助。（转化医学网360zhyx.com）本文是转化医学网原创内容，转载请点击获取授权