【深度】创业者一样的科学家：张峰的基因编程之路

  低调的80后
  张锋很少接受采访，但是重要的学术会议他却很少落下。这个出生在石家庄的科学家正在努力地成为CRISPR-CAS9这个本世纪最重大的生物技术的规则制定者。
  石家庄只是他身上众多标签中的一个。从诺贝尔奖有力得主，福布斯40岁以下最有成就的40人，《自然》杂志十大科学人物，到华裔新移民和80后。张锋这个并不出彩的名字，因为CRISPR-CAS9站到了时代和舆论的风口浪尖。
  这项被誉为“上帝的剪刀”的技术让人们拥有了前所未有的基因编辑能力，让我们有机会以低廉的成本精确的替换掉病变的DNA片段，从而达到治疗或者缓解疾病的目的。如今，几乎每个和生物技术有关的试验机构都会用到CRISPR-CAS9的技术来进行研究。这个领域的论文数量也从在5年间增长了15倍，而这其中，张锋于2011年发表在《自然》杂志上的论文则是被引用次数最多的一篇。
  虽然距离真正临床还有很长的路要走，但是这个“21世纪最重大的生物科技发现”并不缺少资本的青睐。几乎每个CRISPR-CAS9的领军人物都成立了自己的公司想要在这个上千亿的市场中抢得头筹。像比尔盖茨一样蜂拥而至的投资者，则让这项技术从学术界走向了公众的视野。正因如此，张锋和另外一位CRISPR-CAS9技术先驱詹妮弗杜德娜（Jennifer Doudna）之间的专利纠纷也成为了媒体和网络上热议的话题。
  除了商业化之外，另一个讨论的焦点则是诺贝尔奖。在很多人看来，诺贝尔奖已经是这项技术的囊中之物，唯一的问题是哪三位研究者应该站在最后的领奖台上，要知道，任何一个改变人类发展的技术背后都有着大量的研究人员的呕心沥血。除了张锋，杜德娜之外，还有诸如埃马纽埃尔·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier），和乔治·切奇（George Church）等人都在同一年发表了重要的学术论文。
  3月23号，加拿大政府颁发了盖尔德纳奖，在这个被誉为诺贝尔风向标的奖项中，张锋、杜德娜和卡彭蒂耶都榜上有名。然而此前，张锋却无缘很多国际性的奖项，包括专门奖励为CRISPR-CAS9做出基础贡献科学家的阿尔珀特奖（Warren Alpert Prize）。
  如果稍作了解就会发现张锋的故事其实并不复杂，他那清晰地成长轨迹向我们展示着这个新移民是如何一步一步走到了今天。
  新移民的基因编程梦
  网上关于他的评论各式各样，大多数黑他的都在质疑他对CRISPR-CAS9技术基因编辑技术的原创性，但是很少有人否认他的科研天赋和成就。除了成为CRISPR-CAS9领域排名前几的学者之外，他还在博士时和导师一起开创了光遗传学的先河。这项技术早在2010年便被评为了10年来的重大科学突破，那时候，张锋还不到30岁。
  我们这一代人里，张锋无疑是很幸运的。
  1982年的中国迎来了两千三百多万的新生儿，尽管当时中国的经济已经开始腾飞，基础教育资源却十分的匮乏并且分布不均。在改革开放的春风还没有吹到的石家庄，很多家庭的教育观念也还很传统。
  得益于学习计算机的父母，张锋有机会比同龄人早十数年去接触电脑环境，这也让他更早的了解到编程的能力，并为他在国外学习打下基础。直到现在，很多留学生面临的挑战便是自己大学要学的电脑知识本地人早已学过。如果需要数据参考的话，在张峰小学毕业的1992年，中国的个人电脑普及率为0.9台/千人，而同期的美国则达到了252.9台/千人。
  也许因为从事较为前沿的计算机行业，张峰的父母更能看到国内教育的局限性。为了能让他得到更好的教育，他的母亲在1993年带他移民到了美国的爱荷华州。
  但是就像绝大多数新移民那样，尽管他的母亲是一名计算机工程师，她只能做一些清洁工之类的苦力活。在国内大学做行政的父亲也只有在几年后才有机会移民过来和他们团聚。上中学的时候，张锋在一家基因实验室打工到很晚，每当这时候，他的母亲就会在车里等他几个小时，直到结束。
  在一年秋天母子二人开车回家的路上，他们为眼前凋零的落叶所感慨。在短短几个月的时间内，这些叶子就经历了生命的轮回。人也一样，一生只有短短一瞬，甚至来不及留下痕迹。还是少年的张锋暗下决定，要努力让世界因自己而有那么一点点不一样。
  父母的付出最终得到了回报。虽然没有去到名贵的私校，但是张锋仍然很好地利用了当地的教育机会，如今他在每次演讲中都会提到中学这段经历对他的深远影响。

  其实当时的张锋对生物并不感兴趣，他觉得生物课只是在味道难闻的屋里解剖青蛙。如果不是在参加了周六的特长班，他现在可能会成为一个优秀的程序员。在多伦多大学的一个讲座上，他回忆道：“在一节细胞生物学课上，老师给我们播放了一个科学纪录片，就是这个，屏幕上出现了《侏罗纪公园》的剧照，因为我的父母都是电脑工程师，我从小就喜欢编程，而这个电影则让我知道了，生物也许也是一个可以被编程的系统。”

  张锋在盖尔德纳巡讲上展示《侏罗纪公园》的剧照他参加的特长班和国内的特长班其实目的都一样，就是发现和培养小孩的特长。然而，不一样的是后续的培养。大多数的公立学校都会有自己的课后特长班，一般面向的都是幼儿园到9年级的学生（也就是国内的初中毕业）。高中之后的特长班都会更加的有针对性也更专业，这时候的项目通常是由国家级的教育基金支持，并与当地大学或者研究所或者其他教育机构进行接轨。
  通过这些项目，那些对科学有兴趣和天赋的高中生可以尽早的了解和接触到实验室的环境。相比之下，中国的人才培养机制就显得过于生硬和机械。虽说事出有因，像人口和地区差异，中国可能还没有条件实施这样的教育系统。但其实就像环境和政治改革，教育改革同样是我们这代人将要扛起的使命，不过这个命题太过庞大，便不在这里详述。

  正是得益于这个项目，张锋的辅导老师把他引荐到了他的第一位人生导师约翰?利维（John Levy）的实验室。在这里，利维博士每周六都会坐下和他耐心的讲解生物学的每一个基本知识，“直到现在，我还在用这些知识。我会用他们来教我的研究生如何做实验。” 同样在这里，他利用病毒把水母中可以发光的基因注入到了一个人体黑素瘤细胞中，这是他第一次把一个物种的基因转移在另一物种上。这时的他还在读高二。

  庄小威（如图）是华裔生物物理学家，美国科学院院士，中国科学院外籍院士，哈佛大学化学与化学生物、物理学双聘教授，创办有庄小威实验室顺理成章，他以全额奖学金来到了哈佛大学。已经初具经验的他找到了庄小威的实验室，在这里，他以本科生的身份和实验室的其他研究院共同在顶级学术期刊上发表了第一篇论文。这篇论文讨论的是病毒如何进入细胞的过程，而其中的关键信息，就是来自他高中时期做过的水母发光细胞。
  在哈佛读书的时候，身边同学的经历也让他大为震撼。他有一个关系很好的朋友得了抑郁症，而他则不得不花费数小时的时间去安慰他，确保他不会寻短见。即使如此，他的同学还是不得不休学一年养病。
  正是这一时期的学习和经历，让他意识到我们对大脑这个“宇宙中最复杂的空间”的知之甚浅。也正是如此，他逐渐对神经学产生了兴趣。他想要了解大脑是如何工作，然后在去解决那些和它有关的疾病。
  本科毕业后的他相继来到了斯坦福和 MIT。就是在这些地方，他用几年的时间，奠定了自己生物科学领军人物的地位。
  创业者一样的科学家
  曾有文章把张锋近年来的接连成就和爱因斯坦在一年内连发五篇划时代的论文相比较，其实这也不是毫无根据。虽然在学术界，新技术并不罕见，但大多数却都因无法直接对人类或社会产生价值而默默无名。而张锋却能在30岁左右的时候就参与创立了两项都有可能获得诺贝尔奖的技术，这着实令人羡慕。
  除此之外，我们在他身上看到更多的则是一个创业者一样的科学家。当《细胞》杂志采访他的时候，他曾说想和达芬奇，爱迪生，还有乔布斯那样的人工作，并希望在一个高效的团队中做研究和发明，比如最早的麦金塔（苹果）电脑团队和贝尔实验室。这些团队的共同点都是能够在没有明确前景的情况下以短时间创造出重要的发明，并能开创某个领域的先河，还能成功的商业化。这些特点也都在他的科研生涯中显现无疑。
  来到斯坦福读博士的张锋在这里遇到了他的另外一个重要导师，卡尔·代塞尔罗思（Karl Deisseroth）。据说当时的张锋是去找诺奖得主朱棣文教授，结果在路上碰到了刚刚成为教授的卡尔。经过卡尔一番规劝，张锋就阴差阳错的进入了这个刚刚成立的实验室，成为了他的首个学生。
  就是这样的一对组合，在几年后，创造出了一个可以用光来精准的控制脑神经的全新技术。这项技术因为其可能带来的巨大影响而被《自然》杂志选为年度技术。与此同时，卡尔也从一个刚上任的教授成为了诺贝尔奖的有力争夺者。
  从斯坦福毕业的张锋想要研究一些更广的问题。
  在一场MIT的校友采访中，他展示了一张图片，上面列举了十多种人类所感受的痛苦和疾病，包括癫痫，中风，自闭症，帕金森综合征，和抑郁症等。“很多其他的疾病，比如说癌症，我们至少可以确诊他是那个类型，癌变的细胞是那些。根据这些我们可以实施相应的治疗措施。但是，我们对神经相关的疾病知之甚少，刚刚提到大多都可能都是成谱分布的，比如可能有不同类型的抑郁症，但我们甚至不知道他们有哪几类。”
  长久以来，这些疾病带给人们了很多的痛苦，然而我们却并不知该如何应对。“如果现在有位抑郁症患者，我们能做的就是让他轻量的试一种药物，如果几个星期没有见效的话就加大剂量。如果还是没有用的话就再试另一种药物。”
  在试图搞清这些疾病原理的时候，他发现过去的大量研究表明，这些疾病都和人的基因结构有关。尽管相关的论文在近几年来得到了井喷式的发展，但是他们都只停留在了基因病变和可能诱因的假设。而张锋要做的，则是去”快速地，系统的去验证和找到基因病变的因果关系。“为了达到这一目标，科学家们需要趁手的工具把基因拆开来研究，而这也就是基因编辑学的根本成因。在此之前，科学家们已经成功利用TALES（类转录活化因子核酸酶）和ZFN（锌指核酸酶）进行基因编辑，然而高昂的成本，冗长的准备，和低下的效率让这个领域一直处于行业边缘。而CRISPR-CAS9技术的出现，则是彻底的颠覆。
  来到MIT的张锋在博德研究所拥有了自己的实验室。就像众多其他的实验室一样，他们通过使用TALES 和ZFN进行着基因编辑研究。通常，他的一个学生需要用三个月的时间去准备一次实验需要的道具。这对于张锋来说，简直是不可接受的慢。
  在2011年，一个来自加拿大拉瓦尔大学的教授在博德研究所进行了一个关于CRISPR-CAS9技术的讲座。这是张锋第一次听说到这个技术。敏感的张锋意识到，这个一直被用在酸奶行业的CRISPR-CAS9技术具有搜寻和破坏特定DNA的特点，那么同样的，它是否能被用在人类细胞的可能性？
  在那时，CRISPR-CAS9这个仅在酸奶行业有所研究和利用的技术并没有什么太广的应用前景。此时把研究重心转到这里绝对算得上是一个大胆的冒险，但是对于张锋来说，这里却有他想要的东西：伴随着高风险的高回报。当他的学生丛乐听完张锋的理由后，他理解了张锋的激动。原来的TALES一直使用蛋白来进行基因编辑，但是长时间的准备换来的却是令人沮丧的高脱靶率，而CRISPR-CAS9所使用的RNA则使得这个过程变得更加的简单可控。
  于是他和丛乐便对它展开了疯狂的研究。张锋的冒险精神和远见在这里又一次得到了体现。当时大多数科学家都会从简单地细菌开始熟悉这个技术，而张锋选择的则是直接在老鼠和人体细胞中做实验。
  他成功了。在2012年，他们在《自然》杂志上发表了他们的研究成果，成为了CRISPR-CAS9真核细胞基因编辑领域发表最早、被引用数量最多的论文之一。
  从一名对有天赋的高中生，到生物实验室的研究员，到精准控制神经的光遗传学创始人，再到CRISPR-CAS9基因编辑的领军人物。在这个清晰的成长脉络前张锋的成就变得不那么令人惊讶。而真的让人瞠目的是他那对时机的把控，极具远见的视野，以及必要时疯狂的专注，就像我们耳熟能详的那些企业家那样。
  CRISPR-CAS9到底是干什么的
  资本的宠儿，疾病的克星，被夸上天的CRISPR系统到底是做什么的？怎么做的？这里，我们以张锋博士在MIT的校友访谈中举过的例子来跟大家讲讲CRISPR-CAS9的工作原理。
  在前文，我们已经提到过，因为现在我们已经知道很多疾病是由发生在基因组里面的病变（mutation）而导致的。那么为了去了解这些变化，科学家们就需要探测进基因组，然后找到病变的位置。
  不过到底什么是基因组呢？
  简单来说，基因组就是一组长达30亿个字母组成的长传信息。

  在人的细胞核内，有我们大家所熟知的DNA（脱氧核糖核酸）。其中有一些DNA是带有编码的，而这些编码就是我们的遗传信息，这段DNA也就是我们的基因。这些基因信息全部是由4中基本单位组成（碱基）：A、T、G、C。这四个字母经过组合排序，最后形成的3,000,000,000个单位长的字母串，就是我们的基因组。如果我们截取一个片段的话，它看起来是这样的：

  基因组片段
  科学家们发现，人体每一个细胞内都会有这样一组基因，而且大部分同物种的基因组的排列顺序竟然是一样的。当发生病变时，某一小段的基因会变得和标准基因组不一样，这样的差异就以生病或者其他身体异样体现了出来，并且会有概率遗传。
  那么接下来我们要做的就是把病变的基因找出来，并且加以修正。
  得益于新世纪初的大规模基因测序研究（Genome Sequencing），我们现在已经基本知道这30亿个字母的顺序，虽然还有很多细节有待探明，但仍然不妨碍它成为生物学上的一大突破。可是要在这本30亿字母的书中找到一小段话，如果没有趁手的工具的话，简直是天方夜谭。
  说到这，我们就要说到为什么CRISPR-CAS9能够获得那么多人的注意了。在和之前的基因编辑技术比较时，张锋用word文档中的搜索快捷键来比喻CRISPR-CAS9。

  ”这个过程就像是在一本5000页的书中找一个错别字。在word文档中，你会在搜索框中输入你想要找的句子，然后在光标所指的地方就是你需要做出修改的地方。在大脑中，CAS9就像是那个搜索功能。我们会把一个含有特定位置信息的RNA输入到这个搜索框中，然后CAS9就会带着这一串RNA信息进入基因组，然后去找到对应的那个位置。在找到位置后，CAS9会在相应的地方把基因组剪开，就像光标找到了位置。这时，我们之前准备的RNA就会和细胞内的系统进行合作，把我们准备好的基因信息输入进去。“更为美妙的是，这套CRISPR-CAS9系统并不是人为发明的，相反，它其实已经在自然界中存在了很长的时间。只是我们的科学家们发现了这套系统，并把它拿来利用。

  如今，这项技术已经成为了很多生物实验室的标准配置。相关的研究也在几何性的增长。可能就在不远的将来，关于基因的那些困惑着我们的谜题将被慢慢揭开。
  专利之争
  在刚刚过去的一周，加拿大政府颁发了今年的国际盖尔德纳奖（Gairdner International Award）。这个奖金高达10万加币的奖项每年都会颁发给5位在生物医药领域作出重大贡献的国际科学家。
  在过去收到这个奖项的320位科学家中，有83位都紧接着获得了诺贝尔奖，所以该奖项也被誉为诺奖风向标。罕见的是，今年获得该奖项的5位科学家全部都是来自一个领域的：CRISPR-CAS9 基因组定点编辑技术，其中被排在第一位的便是华人科学家张锋。
  伴随着今年的盖尔德纳奖的是CRISPR-CAS9技术背后的争议。在这次的获奖名单中，5位科学家被分成了两组。张锋、詹妮弗·杜德娜以及艾曼纽·夏庞蒂埃的获奖理由是推动了“CRISPR-CAS9技术用作真核细胞基因组编辑工具”的发展。而另外两名科学家，飞利浦·霍瓦特以及罗道夫·巴兰格则是因为“建立了CRISPR-CAS9细胞免疫防御系统并描述了其特性”而获奖。简单地来说，后两位科学家发现了CRISPR-CAS9这个系统并且记录了它的特性，而前面的三位科学家则利用这个系统的特性来进行基因组的编辑工程。
  尽管杜德娜和夏庞蒂埃早在2012年便在《科学》杂志上首次发表了CRISPR-CAS9相关的论文并更早的递交了专利申请，但是博德研究所的张锋则通过向专利局证明自己的实验记录而第一个得到了相关的专利。由于在现行的市场制度中，拥有专利的一方就可以阻挡所有竞争者进入市场。在巨大的商业前景面前，谁应该拥有这项技术的专利成为了各方争论的焦点。
  其实，张锋和杜德娜并不总是这种对立关系，他们曾经一起创立了Editas Medicine。然而在张锋取得CRISPR-CAS9的专利后，杜德娜便离开了公司。这家公司也是现在拥有相关专利最多的公司，投资人包括了微软创始人比尔盖茨。去年，杜德娜所在的加州大学伯克利分校向国家专利局提出了申诉，希望重新审定CRISPR-CAS9的发明者。
  如今，事件的焦点已经不是谁第一个申请了专利，而是谁发明了这项技术。如果张锋最后得以胜诉，那么他将成为MIT最为富有的教授之一。但是，如果他最终失去了这项专利，他所在的公司将会面临巨大的挑战，相应的科学研究也可能会难以为继。在盖尔德纳奖的对三位科学家的简介中，虽然多次提到了CRISPR-CAS9的重要性，却巧妙地避开了谁发明了它这个问题。当提到这个技术时，反复出现的一个词是英文 harness，根据韦氏词典，这个词的意思是to use（something） fora particular purpose也就是“为了某个目的而使用”。
  面对这项技术，不会有人轻易退出。站在双方背后的，除了各自的研究所和大学，更有着数十亿的商业投资和运作。这场仍未有定式的专利纠纷注定会成为一场旷日持久的争论，也许是一两年，也许更久。
  从光遗传学到现在的CRISPR，有人说张锋运气好，有人说他会抢功。其实对张锋来说，他的目标仍然是去理解大脑运作的方式并去解决相关的疾病，一直如此。无论大家怎么讨论他，张锋仍然是这一代人中最为优秀的那一批，也正是像他这样的人，带领着我们的时代不断的前进。
  可能会有人好奇，话说了这么多，这么有前途的科学家会回来报效祖国吗？我们没有答案。这个低调的80后很少接受采访，也几乎从来不谈学术之外的事情。但是，在半个月前公布的第十二批青年千人计划中，我们找到了CRISPR基因编辑技术共同发明人、张锋的大弟子，丛乐的名字，用人单位就是他当年的母校，清华大学。

  作者介绍： Max Lu （吕昊），因为是懒人一个，所以热衷一切可以让生活更加自动化的技术。相信科技的力量，更相信语言文字的力量。目前在多伦多大学 Humanistic Intelligence 实验室跟随导师 Steve Mann做可穿戴设备和自然人机交互（Natural HC Interface）相关的研究。（转化医学网360zhyx.com）