针对癌症的又一“利器”——肿瘤免疫治疗

从肿瘤的发生学上来说，肿瘤细胞是由正常细胞转变而来的，这种从“自己”到“非己”的过程往往会受到机体免疫系统的严密监视，被有效的免疫应答所清除。然而，肿瘤细胞能够利用多种机制和途径抑制免疫细胞的活性，如阻断CD8⁺T细胞和自然杀伤细胞(NK)对其识别和杀伤，甚至驯化免疫系统来促进其生长和转移，使肿瘤特异性效应T淋巴细胞失能、NK细胞杀伤活性降低、树突状细胞成熟和抗原提呈功能受阻、调节性T细胞聚集、髓系抑制性细胞的比例异常升高、巨噬细胞发生表型和功能的转变等各个方面。宿主免疫系统对肿瘤细胞的增殖、上皮间充质转化、侵袭、转移等各个环节均有重要影响。近年来，肿瘤的免疫治疗则因其对于常规疗法无效的晚期肿瘤具有显著疗效而受到极大关注，并于2013年被Science评为年度十大科技突破之首，为转移性晚期肿瘤治疗带来新的希望。

肿瘤免疫疗法包括主动、被动或免疫调节策略。主动免疫疗法是通过增加病人自身的免疫来识别肿瘤相关抗原和消除恶性细胞。被动免疫疗法是借助外源性的组分，如淋巴细胞或抗体等介导免疫应答。免疫调节策略则不针对特异性抗原，而是通过增加免疫应答能力和放大抗癌免疫反应达到杀伤效果。

肿瘤疫苗是通过肿瘤相关抗原来激活肿瘤特异性的免疫反应，已达到杀伤、清除肿瘤细胞的目的，它是一种治疗性的主动免疫治疗方法。目前研究较多的肿瘤疫苗有肿瘤细胞疫苗、抗原疫苗、以树突状细胞为基础的疫苗、亚细胞结构的疫苗以及核酸疫苗等。肿瘤疫苗的关键在于寻找理想的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原。Sipuleuel-T作为肿瘤主动免疫治疗领域里程碑式的成果，于2010年4月被FDA批准用于无症状、症状轻微的转移性阉割性前列腺癌的治疗，是目前FDA唯一批准的治疗性癌症疫苗。Sipuleucel-T是自体来源的外周血单核细胞，经GM-CSF体外处理后用于诱导宿主免疫反应。它的成功对于肿瘤疫苗领域无疑打了一剂强心针，促进了该领域的发展。

L-BLP25是一种引起MUC-1抗原免疫反应的治疗性疫苗。MUC-1是上皮细胞表达的多糖-蛋白质复合物之一，分子量超过200KD，广泛表达于上皮来源的肿瘤细胞。肿瘤标志物CA15.3即MUC-1脱落进入血液系统而得到以检测，现应用于乳腺癌随访标志物。超过80%的非小细胞肺癌可检测到MUC-1的表达，且与患者的预后密切相关。L-BLP25即脂质体包裹的MUC-1的25个氨基酸序诱导宿主免疫反应。II期临床研究发现，连续皮下接种8周的中位生存期高于对照组（17.2月 vs 13月）。接种组的三年生存率为31%，而对照组17%。疫苗接种后除注射局部反应外，未发现明显副作用。目前该疫苗正在进行III期临床实验。

OncoVAX是Vaccinogen公司研发的自体来源细胞疫苗，目前主要用于结肠癌术后的患者。III期临床数据显示，OncoVAX显著降低44%II期和III期结肠癌患者的复发率。仅II期结肠癌患者而言，OncoVAX能降低61%的复发率。目前该疫苗正在申报FDA批准。国内抗原致敏的树突状细胞疫苗用于治疗癌胚抗原阳性大肠癌肝转移已进入临床III期实验。

当然，肿瘤的生物学以及免疫学及其复杂，因此当从免疫角度去审视并尝试解决肿瘤问题的时候，仍会面临诸多疑难和困惑，其根源在于目前对于肿瘤免疫的机制了解还不够透彻，今后的研究还需要揭示新的细胞、分子以及调控机制，更重要的是要将这些研究成果整合成生理情况下细胞、分子之间的网络模式，实现这一目标仍将是个漫长并充满挑战的过程。而在对肿瘤免疫逃避的机制和肿瘤微环境的进一步深入认识基础上，肿瘤的免疫治疗会成为一个进展更加迅速的新兴研究领域，成为肿瘤治疗的重要综合措施之一。（转化医学网360zhyx.com）本文是转化医学网原创内容，转载请点击获取授权