如何利用肿瘤缺氧微环境杀死肿瘤？

细胞的生长和增殖有赖于充分的氧气和能量供应。在供氧量正常的组织中，细胞的能量来源约90%依赖于线粒体的有氧氧化，仅有10%来源于葡萄糖酵解，因为后者的能量产生效率较低（仅为有氧氧化的5%）。然而，肿瘤组织内，肿瘤细胞失控性生长和增殖消耗大量的营养和氧气，其内部不能及时、有效的建立新生血管网，或新生血管网的结构和功能异常，存在暂时性封闭或“盲端”；并且通透性较高，液体外渗至组织间隙导致血流黏滞阻力增加。这些因素使肿瘤内部血流减少，氧的供应远少于氧的需求，肿瘤细胞处于急性（灌注缺乏）或慢性（弥散障碍）缺氧状态。此外，恶性肿瘤的自身进程以及抗肿瘤治疗所造成的贫血亦加剧了肿瘤的缺氧，肿瘤内部缺氧微环境由此产生。

绝大多数实体瘤内存在缺氧微环境。肿瘤缺氧微环境影响肿瘤细胞的基因表型，激活新生血管生成因子包括血管内皮生长因子（VEGF）促进肿瘤新生成，上调肿瘤细胞能量代谢以进行的葡萄糖转运蛋白（GLUT）和多种糖酵解酶，促进肿瘤细胞无氧酵解。缺氧进一步加剧了肿瘤细胞基因的不稳定性并激活一些肿瘤生存因子，造成肿瘤对化疗和放疗的耐受，促进了肿瘤的转移。因此，肿瘤缺氧微环境与肿瘤的发生发展、预后和转移，以及治疗的效果密切相关，而对这一领域的研究已经成为寻找癌症新治疗方法的热点。

缺氧条件下，肿瘤细胞中的一些酶类会被激活，某些药物可被这些酶类降解，导致其所连接的药物释放，而在正常条件下，这些药物会被氧自由基氧化还原为过氧化物，以上机制构成了药物前体选择性杀伤缺氧肿瘤细胞的基础。TH-302是一种具有代表性的药物前体，它是由二硝基咪唑与Br-IPM共价结合构成，缺氧条件下，二硝基咪唑会被不可逆降解，Br-IPM释放，抑制DNA的交互链接。Vasilios等发现，将TH-302与多柔比星联合应用可明显抑制骨肉瘤的生长和肺转移。此外，Takakusagi等利用丙酮酸盐加重肿瘤缺氧程度也会显著增强TH-302的抗肿瘤效果。但是由于缺氧微环境中的肿瘤细胞多远离正常血管，这会影响到药物前体达到有效浓度，如何增加药物向缺氧区域的富集是亟需解决的难题。

血管结构异常是形成肿瘤缺氧微环境的一个重要原因。在正常组织中，由于促血管信号和抗血管信号之间存在动态平衡，所以血管能够维持正常结构。而在肿瘤组织中，这一平衡被打破，导致血管在结构和功能上都出现了异常，肿瘤血液灌注量下降，引起微环境中PO2的降低；缺氧微环境会使肿瘤的恶性程度提高并能降低肿瘤对各种治疗方法的敏感度。因此，在抑制血管形成的同时对血管结构进行修复是一种可行的促进肿瘤血管正常化的治疗策略。某些抗血管生成药物可将未成熟或存在结构异常的肿瘤血管清除，并对剩余血管进行修复使其结构上更接近于正常血管，这样即可有效增加肿瘤中血液的灌注能力，降低肿瘤微环境缺氧程度，同时也能增强肿瘤免疫反应。如Sorensen等研究发现，合理的应用西地尼布可明显修复恶性胶质瘤异常血管，增加血供，缓解缺氧，从而使患者获得良好预后。此外，血管的正常化也有利于化疗药物的输送，血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR2）的抗体DC101便是一种代表性药物，其可通过修复肿瘤血管漏洞、增加周细胞的覆盖，使小分子药物能够更多的输送到肿瘤部位，不仅如此，它还能够通过血管的正常化，显著减弱肿瘤微环境的免疫抑制作用。

缺氧微环境是肿瘤的一个代表性特点，在这一微环境中肿瘤生长、转移以及对药物和放射治疗的抵抗能力都得到了大幅提高。同时，缺氧也使得肿瘤信号通路更加错综复杂，但这也意味着有更多的机会寻找到有效的作用靶点。从目前研究来看，单纯只针对缺氧微环境某一方面进行干预，并不能起到理想的抗肿瘤效果，如何利用多种药物从各个方面对肿瘤缺氧微环境进行干预，发挥最佳抗肿瘤效果的同时减少药物的用量和不良反应是未来需要努力的方向。