《转》访景乃禾教授：另辟蹊径！干细胞治疗阿尔茨海默症

  导语：随着中国人口老龄化趋势加重，阿尔兹海默症（AD）也越来越多地困扰着人们，不仅使人们自身生活质量下降，更加重了家庭及国家的负担。对此，在全球范围内，各国的研究人员都在加快其研究步伐。
  而在不久前，我国一位学者的一篇研究论文将阿尔兹海默症（AD）的治疗上升到前所未有的高度。在此之前关于AD的研究虽多，却都没有很大的突破。而此项研究的通讯作者景乃禾教授对于AD的干细胞疗法让我们对于干细胞研究的认识了解更深。其研究结果在国际上也是得到了生物领域的认可。为此，转化医学网特别邀请到景乃禾教授讲一讲关于阿尔兹海默症的研究。
  转华医学网：景乃禾教授，您好！非常感谢您接受本次访谈。请问，您是什么时候开始对阿尔兹海默症（AD）进行研究的？
  景乃禾：其实，我以前是做胚胎和神经发育研究的。发育生物学本身就和人类健康相关，所以，我就觉得做生物学研究还是要和人类健康相关。大概从1998年我们就开始做与阿尔兹海默症相关的研究，到2003年我们发表了一篇关于阿尔兹海默症（AD）的论文。这篇论文主要是讲，我们发现了一个阿尔兹海默症相关APP基因新的剪接体。AD的病因研究是一个世界级的难题，在世界上有很多的公司和机构投入大量的人力物力，但是没有明显的突破。因为到目前为止，AD无药可治，现在已有的药物也只能起到一定程度的减缓作用。因此，我一直在思考一个问题：我的团队怎样能够把干细胞研究与AD疾病的治疗联系在一起，有没有可能通过干细胞的方法找到治疗AD的途径？前几天，我在济南参加一个眼科基础研究大会还在讲这个问题。
  转华医学网：为什么会选择AD干细胞治疗这个研究课题？
  景乃禾：其实关于AD干细胞治疗的想法起始于大约十年前。那时，在浙江参加一个神经科学的学术会议，第三军医大学的一个老师就在会议上提到想要做AD病的干细胞治疗。然而在当时，我觉得这个想法是不可行的。对于神经退行性疾病的干细胞治疗，人们主要考虑的是帕金森病，因为帕金森病是由脑内黑质区多巴胺能神经元的变性死亡，引起纹状体多巴胺含量显著性减少而致病。因此，将多能干细胞诱导到特定脑区的多巴胺能神经元就有可能治疗帕金森病。但是，即使这样，从上世纪八九十年代开始的十多年间，国际上用人胚胎神经干细胞来治疗帕金森病的临床实验还是失败了。目前，人们正在进行多能干细胞诱导的多巴胺能神经元前体细胞来做治疗帕金森病的临床实验。对AD的干细胞治疗来说，由于AD是一种广泛性脑内神经元死亡的疾病，因此人们普遍怀疑这类疾病是否适合用干细胞来治疗。
  在当时，我也是觉得AD是不大适合用干细胞来治疗的。因为有问题，所以有挑战。因为大家都不认可（包括我自己），我就逆其道而行之，决定尝试用干细胞治疗AD疾病。这也算对自己固有思维的一个宣战。
  转化医学网：在AD干细胞治疗研究中有哪些困难与挑战？
  景乃禾：大家可能知道在AD病因中有一个“乙酰胆碱”假说。目前现有的AD药物，80%都与乙酰胆碱代谢有关。这就说明乙酰胆碱能神经元的缺失在AD病中是非常重要的一个因素。因此我们就思考：能否把多能干细胞诱导成特定的乙酰胆碱能神经元，从而达到临床治疗AD的目的。在人类中枢神经系统中主要有两大类乙酰胆碱能神经元，一类是在大脑腹侧前脑位置，称腹侧前脑乙酰胆碱能神经元，另一类是脊髓中的运动神经元。腹侧前脑区域是AD病人神经元首先降解的区域，而且这种乙酰胆碱能神经元与人类的认知功能及学习记忆能力都有重要的联系。
  对此，我们面临的第一个挑战就是：诱导多能干细胞分化为特定脑区的特定神经元亚型。通过模拟体内特定神经元发育分化的因素，如干细胞微环境等，我们就可以在体外特定诱导多能干细胞分化为腹侧前脑乙酰胆碱能神经元。之后，我们对这些诱导的神经元进行体外功能分析，如：分泌乙酰胆碱的能力、电生理的活动等，研究显示结果不错。
  我们又进一步利用AD病的小鼠模型，这种模型是通过将人的AD突变基因转到小鼠体内，使这些小鼠呈现AD疾病的症状。我们将诱导的细胞注射入小鼠腹侧前脑区域。几个月后我们发现，注射了腹侧前脑乙酰胆碱能神经元前体细胞的模型小鼠，它们的学习、记忆等行为学能力得到了一定程度的改善。将诱导的多能干细胞用于进行细胞替代治疗，需要考虑这样几个问题：1、干细胞治疗的安全性，也就是说移植的细胞不能引起其它的疾病，如肿瘤等；2、移植细胞的功能性整合，也就是说移植的细胞是否能有效的整合入损伤的组织或器官中，并能发挥相应的功能。对于我们的研究来说，就是移植的神经元前体细胞是否能与模型动物脑内原有的神经细胞建立联系，并能发挥一定的功能。当我们对移植细胞的小鼠脑进行切片观察后发现，移植细胞的存活状况不错。同时，电生理实验也证明这些细胞具有成熟的电生理功能；免疫电镜观察发现，移植的细胞与模型动物脑内的神经元可以建立功能性联系。
  接下来，我们开始进行人多能干细胞相关的实验。原来，大家都觉得小鼠和人很像，但实际上小鼠和人有很大差别。我们将人的多能干细胞诱导到相似的腹侧前脑乙酰胆碱能神经元，并将其前体细胞移植入AD模型小鼠的脑中。我们发现，移植的人多能干细胞来源的神经细胞由于免疫排斥反应，在小鼠脑内存活率很低。这是一个普遍现象，国内国外很多实验室都观察到这种现象。但从存活的细胞来看，达到了预期的效果，即我们移植的人源腹侧前脑乙酰胆碱能神经元前体细胞可以在模型动物脑内分化为腹侧前脑乙酰胆碱能神经元。那么接下来的问题就是找到合适的AD动物模型来进行后续实验。
  转化医学网：如果通过干细胞治疗AD，那么打入的这种诱导干细胞是否会出现过度治疗或治疗不足的情况？
  景乃禾：这个问题提的很好。治疗过度，即干细胞过度分化，或治疗跟不上神经元死亡步伐，即治疗不足的情况是存在的。但目前为止，研究还没有进行到这一步，这些都是将在未来研究中需要解决的问题。目前的干细胞治疗应用于临床人体试验还有许多不足。这需要考虑到安全性问题，需要临床级别的细胞，这种细胞从培养到分化都需要在特殊的环境中完成。
  转化医学网：在AD疾病的干细胞治疗研究上，与国外相比，我国的研究是怎样的一个状态？
  景乃禾：实际上，国际上AD的干细胞治疗研究并不多，我国目前也算是领先状态。另外我们也在与医院进行合作，将AD病人的血液拿来建成诱导多能干细胞，试图建立AD疾病细胞模型，这些细胞模型将来可能可以用来筛选相关疾病的治疗药物。
  转化医学网：在全球范围内，引起AD疾病的基因突变位点是否一致？
  景乃禾：目前家族遗传性AD中，差不多有3、4个基因位点是确定的，但仅占整个AD患者群体的5%以下，甚至只有1%。这些患者发病年龄较早，大概在60岁之前。而95%以上的AD，我们也称之为散发性AD，这些人群的发病年龄要迟一些，大概在60岁之后。对于这些散发性AD，目前有一个基因APOE4与环境有一定的联系。除了这个基因，还有很多候选基因，但这些候选基因基本上都没有得到确认。另外，AD疾病发展时间较长，可能在出现明显症状之前的15-20年就已经开始出现问题。
  转化医学网：因为AD发病时间与发现时间相隔很长，如果在一开始发病就能及时发现，那对于AD疾病的控制应该能起到很好的效果吧？
  景乃禾：对，如果能发现AD早期的生物指标，那将是很大的一个发现。我国有科学家在进行这方面的探索，如果这种生物指标真的被发现，这将对AD早期发现与治疗带来极大的利好。
  转化医学网：上个月，卫计委成立国家干细胞临床研究管理小组。您认为管理小组的成立将对中国干细胞研究产生怎样的影响？
  景乃禾：干细胞临床研究的管理确实是一个大问题。多年前，国家对这块的管理不够，现在已有了很大的改善。现在，国际上干细胞研究及临床转化发展迅速，我国也提出了相应的一些政策来加强干细胞临床应用的管理，这对于干细胞研究将会起到很好的规范作用。
  另外，转化医学网了解到景乃禾教授将作为演讲嘉宾参加“上海国际精准医学高峰论坛”。对此，他表示中国精准医学的实现离不开干细胞研究，干细胞的发展将促进中国精准医学的发展。愿我们一起努力，推动人类健康事业。

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