樊代明：癌细胞溯其根源，都来源于受精卵

  樊代明：中国工程院院士、副院长，美国医学科学院院士，第四军医大学原校长，中华消化学会原主任委员。西京消化病医院院长，肿瘤生物学国家重点实验室主任，国家药物临床试验机构主任，国家教育部首批长江学者奖励计划特聘教授，国家杰出青年基金获得者，国家973项目首席科学家，国家科技奖励委员会委员，2013年世界消化病大会主席。目前担任中国抗癌协会副理事长、亚太消化学会副主席、世界消化学会常务理事兼科学计划委员会主席等学术职务。

  【摘要】
  其实，癌细胞溯其根源，都是来源于胚胎时期的一个共同细胞，即父母的受精卵。每一个癌细胞内的所有遗传信息应该是一样的，只是在发育或癌变过程中，根据人体的总体需要或根据局部组织的整体需要有的基因关闭了，有的基因开放了。
  浅议肿瘤本质，明晰抗癌研究方向
  一百年来，人类一直没有停止过对肿瘤的研究。一百年来，抗击癌症成为人类有文字记载以来最为长久、最为投入、最为广泛、最为壮烈的一场全民战争。然而，结果如何呢？据统计，世界恶性肿瘤的发病率和死亡率不但没有明显下降，数种肿瘤反而出现明显上升。
  回顾一百年来肿瘤研究的主要目的，大家均是在寻找罹患癌症的证据（或称肿瘤标志物）。临床医生在患者体内找肿块，病理医生在组织中找癌细胞，检验医生在体液中找肿瘤分子，分子生物学工作者在肿瘤细胞中找癌基因······虽然角度不同，层次不同，但根本目的一样，旨在阐明或证明肿瘤的真谛或本质。无疑，一个悬而未决的问题摆在医生面前：肿瘤是否存在分子水平的标志物？
  若把第一种和第二种观点结合，或可为肿瘤研究指明方向，即癌症是一种全身性疾病，是整体调节失常促发局部癌变相关关键分子事件的后果。这种后果又作用于整体，形成恶性循环，致人于死地。因此，研究肿瘤既要探索器官局部的癌变相关关键分子事件，又要探究整体调控改变，并将二者密切联系。
  观点1：肿瘤有理想标志物
  “肿瘤有理想标志物”，这是多数人或者一代又一代的研究者深信不疑且为此奉献或奋斗了一生又一生的课题。从哲学层面讲，任何事物如果独立存在，必然有自己的本质特征。与正常细胞相比，肿瘤细胞具有无限增殖、凋亡剧减、分化不全、主动转移、抵御杀伤等特点。但是，这又不是独为肿瘤细胞所有的，与正常增生细胞具有交叉，仅程度不同而已。这些特征难以成为准确诊断和治疗肿瘤的理想靶标。
  探索理想分子标志物
  近一百年来， 人类涉猎人体所有肿瘤， 确实也发现癌胚抗原、甲胎蛋白、CA19-9、CA125、前列腺特异性抗原等肿瘤标志物，但此后再无所获。事实上，即便上述标志物用于临床诊断，结果也并不十分理想，或者阳性率低，或者特异性不强，亦或二者兼之。肿瘤标志物的表达随肿瘤的组织类型及生长时段而变化。在同一病例的癌组织中，或同一组织的不同视野内，肿瘤抗原的表达与否及含量都有相当大的差别。甚至来源于同一克隆的癌细胞系在不同培养时段，肿瘤抗原的表达与否和含量都有显著差别。有的肿瘤原发阶段有抗原表达，但经化疗或其他治疗后则抗原消失，反之亦然。这些现象提示，肿瘤标志物的表达不是恒定的，只在某一阶段或一个细胞种群的瞬时表现，因此无法全面、精确解释肿瘤的根本实质。
  既然不同的研究组采用不同方法在同一种肿瘤，或同一个研究组用同一种方法研究不同的肿瘤，最终所得的标志物千差万别。那么不同研究组用不同的方法研究不同的肿瘤，得出的更是海量数据和结果，根本无法得出结论。这就是为什么现在文献报道的成千上万肿瘤标志物，实际应用价值有限的根本原因。
  事实上，这些浩如烟海的肿瘤标志物，或许只能代表某个人的癌组织、某个细胞群体处于某个生长增殖时段的某些特征。细胞癌变是由分子决定的，但不是由某个单一分子决定的。人们在癌细胞中已经发现了众多分子，绝大部分在生理状况下管控增殖、凋亡、分化或运动等正常功能。与癌变相关的分子很多，有的与癌直接相关，多数却为间接相关；有的处于上游调控，有的处于下游应答。就调控作用来讲，最好选择上游发挥起始或决定作用者；就效应作用来讲，最好选择下游发挥效应或直接作用者。如将两者结合起来，就是癌变相关的关键分子。
  阐明癌变相关关键分子事件
  如前所述，细胞癌变是一个复杂的过程，不是由单一分子完成的，而涉及多个分子甚至大量分子；涉及多个信号途径。每一途径又涉及到多个分子。这些分子发挥的作用是动态发展的，有的起起始作用，有的起主要作用，有的开始为起始而后转为伴随，有的开始为主角而后转为配角。同样有的癌细胞可以从某一条信号途径全面启动增殖，有的可以从另一途径启动增殖。这样多分子、多条途径共同构成了一个网络，由网络促成一个事件。多个事件共同促成了癌细胞无限增殖、凋亡减少、分化失调、主动转移和抗击杀伤的特征。这个事件可称为癌变相关关键分子事件。
  在这一事件中，任何分子，即使是关键分子，都是单一的、孤独的，都具有局限性。它代表的只是某一个体、某些细胞、某个时段的变化。只有抓住了整个事件，才能真正阐明癌变机制，才能真正找到有效的治疗方法，才能将其中关键的几个分子组成一个“鸡尾酒式”标志物群，研制成功理想的、覆盖面广、阳性率高、特异性强的预警方法或临床诊断方法。
  观点2：肿瘤根本无理想标志物
  肿瘤是人体生命过程的必然阶段，是人体局部“返老还童”的一种全身性疾病，或是一种整体调控失常的局部表现。局部表现的千差万别由全身调控失常的种类决定，速度由全身调控失常的程度决定。
  肿瘤是人体生命过程的必然阶段
  生命的终结形式是死亡，就像一艘远行航母的核反应堆，核子反应结束，生命就停止。说到底，生命是依靠增生与凋亡之间的平衡来保证的。胚胎时期是增生大于凋亡，形成胎儿；成长时期增生大于凋亡，形成个体；二者平衡保持个体，比如成人。若增生小于凋亡就衰老，进一步失衡导致死亡。针对衰老，最重要的“搏击”形式就是细胞增生功能加强，不是全身的，就是局部的，局部的增生就表现为肿瘤。从这个意义上讲，一个人若能活到120~150 岁且不因其他病症或外伤死亡，那一定会在某个部位发生肿瘤。就某个局部而言，增生与凋亡平衡，局部就保持平衡，假如增生小于凋亡，就出现局部萎缩，甚至溃疡；增生大于凋亡就形成息肉，更有甚者为肿瘤。
  为何老年人罹患肿瘤概率大？因为老年个体全身衰老，机体启动新生机制，促发局部增生的结果。为何老年人易患各系统肿瘤？因为老年人启动各个器官的增生机制，共同抗击衰老的结果。这种新生机制很像胚胎时期的表现。如同母体在子宫孕育新的个体一样，肿瘤患者在不同器官中也可长出一个个体。所不同的是前者被称之为胎儿，后者被称之为肿瘤；所不同的是十个月怀胎产生了一个新生命，离开了母体，而癌细胞留在体内破坏或夺去母体生命。
  因此，肿瘤组织的很多生物学特性都与胚胎细胞相似。从这个意义上讲，癌症患者的局部增生是否是人体通过局部抗击衰老而争取“返老还童”的全身过程呢？因此，了解胚胎发生学知识，无疑对认识肿瘤有极大帮助。
  肿瘤是整体调控失常的全身性疾病
  不同人对癌症患者的本质特性看法不一。部分医务工作者认为，“癌症患者”是“人长了癌症”，如外科医生认为是人长了癌块，病理医生认为是人长了癌细胞，分子生物学工作者认为是人长了癌基因。这种思维方式把落脚点放到了癌症。而另一部分医务工作者（如中医）认为，“癌症患者”是“长了癌块的人”。这种思维把落脚点放于患者全身，因为即便是患有同样癌的人，结局也或大相径庭。
  成人的多数组织细胞不再增生，仅维持正常形态及功能。但人体也有某些部分，如皮肤、胃肠道、血液、骨髓、精液等组织细胞依然在增生，每天形成大约30 亿个新生细胞，以补充这些器官细胞的凋亡，这个过程无疑是受到全身调控的。此外，无论是炎症、伤口、切口都由这种正常调控来完成局部修复。但这种生理性再生修复过程是有限的，到一定程度就自动结束、自行控制、自然停止。但是，若一种增生的过程启动后不能自限而停止，就会在局部形成肿瘤。临床上经常看到有些患者的肿瘤已被完全切除，但因全身促增生机制依然存在，还可在原位促发新的肿瘤，这就是所谓的“复发”；如果原位器官完全切掉，局部已无处可长肿瘤，那全身调控机制还可促发别的部位长出相应肿瘤，这就是所谓的“转移”。这种“复发”和“转移”，尽管不是全部病例都是如此，至少有一部分病例是这样。
  野火烧不尽，春风吹又生。过去人们强调“野火”的作用，今天或应更重视“春风”。个体的这种全身调节机制尚不清楚，可能涉及神经、内分泌、免疫等。这就可解释为何人身心平衡失调时遭受精神打击、晋升受阻、高考失利、营养不良、免疫受抑、用药不当，极易患癌症。■
  再议肿瘤本质
  不久前，笔者曾撰写过一篇文章——《浅议肿瘤本质，明晰抗癌研究方向》。文章一经发表，收到肿瘤界同行反馈，有赞成的、有反对的、有半赞成半反对的。针对部分异议，笔者想再从对肿瘤研究的长期思考角度谈谈个人观点。
  1. 肿瘤危害：一个不得不面对的问题
  一个不容世人忽视的问题已无声无息地摆在人类面前，那就是恶性肿瘤的发生人数在逐年增多，防治收效未尽如人意。
  据2010年中国疾病死亡构成比统计，恶性肿瘤占22.32％，即每死亡5个患者中至少有1人死于肿瘤。从全国第三次人口死因调查可知，恶性肿瘤发生率从1974年的74.2/10万， 到1992年的108.2/10万， 再到2004年的135.8/10万，即30年内翻了一番。
  同样，一个不容人们轻视的问题有根有据地呈现在医生面前，那就是恶性肿瘤的治疗难度在逐渐增加，越治越难。
  人们一般认为心、脑、呼吸系统疾病或外伤更加威胁生命，但其实这些病症各自的发病率和死亡率均居肿瘤之后。而且与肿瘤相比，前者病因清楚、预防有方、诊断有法、治疗有效。相反，恶性肿瘤却是病因不清、预警不了、早诊不出、治疗不好。
  肿瘤成此现状，有人谓其原因是人类寿命越来越长，环境污染越来越重，检查方法越来越全，治疗手段越来越精，统计结果越来越细造成的。这似乎不无道理，但只是表象，绝非本质。
  针对肿瘤，近百年来世界范围内都在努力，钱没少花、劲没少使、事没少做、书没少写、报没少登。可一个不容乐观的事实也惨烈地摆在大众面前，那就是根据美国的调查，在过去30年中，心脑血管疾病病死率在逐年下降，而恶性肿瘤病死率却依然不降，全球病死率甚至逐年增高。
  2. 肿瘤研究：一个要不要反思的问题
  过去的一百年，人类对肿瘤的研究可谓如火如荼、此起彼伏、风起云涌，明显特征是一个从宏观到微观的漫长过程。从开始的整体观察，到器官认识，到组织分析，到细胞研究，一直到分子探索，每一阶段都有众多堪称里程碑式的发现，每到一个里程碑就认为离肿瘤本质更近一点。这种从粗到细的探索，人们一直没有停止过，似乎依此穷追猛进，可发现肿瘤的真谛。
  诚然，这样探索确实取得不少成绩，在个别罕见肿瘤也有明显进展。但一个不可否认的事实摆在世人面前，那就是耗费了上千亿美元，发现了上万个分子，召开了数十万次会议，发表了数百万篇论文，但每年仍有近千万患者因此而死去。人们似乎关注度越高，做的工作越多，离真正应用却似更远，离真理也越似更远。一方面，初入行者似觉得前途无量；另一方面，权威者似乎觉得束手无策。
  3. 肿瘤标志：一个可不可寻找的问题
  在分子探索的研究中，研究对象从DNA 到RNA，再到蛋白质以及调控这些分子的分子；研究方法有基因组学、蛋白质组学、代谢组学、转录组学等；认识角度从信号转导，到分子的磷酸化、糖基化、泛素化、甲基化、乙酰化。然后再把这些不同研究对象、不同研究方法，在不同通路发现的不同分子，用到临床、用到现场。其实，这些都是为了一个目的，无论是明摆的，还是潜在的，都是想找到一个肿瘤标志，一个能代表肿瘤或某一肿瘤并能将其作为预警、早诊或治疗靶标的理想标志物。大家筛来筛去，每一个小组不遗余力，每一次黑夜中的亮点，抓到每一个蛛丝马迹都如获至宝。
  最终结果如何呢？一直到上世纪60 年代初才在结肠癌发现了CEA； 在肝癌发现了AFP；到80 年代又在胰腺癌又发现了CA19-9，在卵巢癌发现了CA125，在前列腺癌发现了PSA。除此之外，再没有发现与这些可以媲美的标志物。
  经过广泛的临床应用后，一个不容争议的事实摆在人们面前，那就是这些标志物的特异性及阳性率都存在很大问题，即便是对相应癌症的阳性率很低，特异性不高，即阳性者不一定是癌。因为多数标志物是细胞增生或增生细胞的产物，其在正常生理状态也可以阳性，甚至数值很高。比如CEA 在孕妇、吸烟人群都会很高，在很多非癌症的病理状态就会更高。又如CA19-9在肝硬化患者血清中就很高；但阴性者却是癌，多数肿瘤标志物在患者血清中的阳性率一般30%~40％，多不超过60％，即便是在晚期病例也不高。在很多肿瘤组织中，根本就没有一个癌细胞含有标志物。说明这些标志物并不能成为该类肿瘤的标志，不是其本质。阳性率不高，其结果是癌查不出来，害死人；特异性不好，其结果查出来的不是癌，吓死人。
  4. 分子事件：一个该不该认同的问题
  既然花了那么多力气，费了那么多钱财，下了那么大功夫，在寻找理想标志物方面却未成功，是研究者们的工作量不够大、方法学不够好，还是设计的研究路线不够正确呢？目前看来都不是，客观事实越来越明了，恶性肿瘤在不断发展过程中，可能就没有一以贯之，自始至终都存在某些标志物。最为明显的证据是，一种标志物在不同患者的同一类肿瘤，在同一肿瘤的不同细胞群体，在同一群体生长的不同时段，其表达显著不同，可以从高度表达到完全缺失，迥然有异。这种现象被称之为肿瘤抗原表达的异质性。
  其实，癌细胞溯其根源，都是来源于胚胎时期的一个共同细胞，即父母的受精卵。每一个癌细胞内的所有遗传信息应该是一样的，只是在发育或癌变过程中，根据人体的总体需要或根据局部组织的整体需要有的基因关闭了，有的基因开放了。这种时序的变化，在不同的细胞并不完全同步，而且不同细胞由于调节机制有不同，促进细胞增殖的信号通路所涉及的分子可能相同，但很可能不同。这种不同步构成的标志物表达的异质性使得人们在一个阶段难以找到一个恒定，能包罗万象的标志物。因为不同细胞群体在不同生长阶段有自己的标志，有自己的通路，肿瘤发生发展过程为何呈现出一个多基因调控、多分子表达的表象，就是因为通路不通，可以启动另一条通路最终启动成癌变这个复杂的过程。
  这个过程实质上涉及到很多分子，是一个多分子协同作用构成的事件。这个过程本身是一个规律，只有把涉及这个规律的多条通路中的最主要通路，多个分子中最关键的分子搞清楚了，人们才有可能真正找到能代表或包括整个癌变的分子群。再从这个分子群中找出几个最重要的符合标志物临床使用特征的分子作为标志物使用，才能覆盖不同患者同一种肿瘤、不同细胞群体以及不同细胞生长时段，才能克服异质性及其引发的检测阳性率低和特异性不高的难题。
  据此，笔者提出一个概念，即癌变相关的关键分子事件（CAKME）。这里所提到的分子是与癌变过程相关的关键分子，不单指一个分子，而是多个分子的相同作用，有的为因、有的为果、有的在前、有的在后、有的为主、有的为次且相互转换，最终共同促发了一个事件。这个事件的结果就是局部癌症的发生。
  5. 整体调控：一个应不应探索的问题
  前面谈到了局部组织的CAKME，CAKME 肯定在局部癌症中起了非常重要的作用。但是，有了CAKME 就一定会发生癌症吗？不是的，人体是一个有机的全身相互调控的整体，同样是“癌症患者”，有人把它看成“人长了癌”，这种思维方式聚焦的是癌本身，看重的是局部；但也有人把“癌症患者”看成是“长了癌的人”，这种思维看重的是患者的整体。不同的患者罹患同样癌症的结局是不一样的，有的患者切除肿瘤后死亡，有的患者未切除肿瘤却长期生存。胃肠道的癌前病变，如慢性溃疡性胃病、Barret 食管、息肉等，一段时间后有的进展为癌症，有的保持不变直至终身，还有的甚至消失了。
  除CAKME 不同外， 更主要的是整体调控因素，调控机制或调控力度不同。其中调控因素包括全身的神经体液调控、免疫系统调控、慢性炎症的影响、胃肠道微生物的分布等。以上是笔者对肿瘤发生机制的新思考，针对这种新思考，人们对肿瘤的研究应该有新设想，走老路可能是没有出路的。（转化医学网360zhyx.com）