Cancer Cell：表观遗传的肿瘤异质性

  表观遗传学修饰可以在不改变DNA序列的情况下调控基因的活性，广泛参与了细胞对基因表达的控制，在细胞生长、细胞分化、细胞增殖和疾病状态中起到了关键性的作用，由此不少科学家都展开了表观遗传与癌症发生发展的研究。
  而对于肿瘤而言，在患者第一次被确认患上癌症的时候，其体内已经存在了上千万个癌细胞了，这些细胞之间存在异质性, 这种差异涉及分化程度、细胞增殖率、侵袭和转移能力及治疗反应等众多方面。
  近年来表观基因组的肿瘤内异质性（intratumoral heterogeneity，ITH）受到关注，来自表观遗传肿瘤内异质性的肿瘤发展，与来自遗传上的肿瘤内异质性的肿瘤发展非常相似，这表明这两者存在不同机制上的相互依赖，表观遗传ITH的生物学和临床上相关性也越来越明显。就此Cancer Cell在“Intratumoral Heterogeneity of the Epigenome”这篇综述中，探讨了目前关于表观遗传肿瘤内异质性的一些观点和临床前研究，也介绍了相关的最前沿实验方法和计算技术。
  肿瘤异质性现象很早就被科研人员所关注，最常见的现象比如肿瘤细胞系建立过程中只有一部分细胞能无限繁殖，裸鼠成瘤实验需要上百万细胞等，这些都说明存在肿瘤细胞异质性现象。此前也有研究显示化疗药物和靶向药物作用下就有相对耐药亚群存在，肿瘤细胞群中不同细胞有不同耐药能力（A chromatin-mediated reversible drug-tolerant state in cancer cell subpopulations）。
  2012年，来自加拿大的一组研究人员发现，来自同一遗传谱系的个体肿瘤细胞克隆在其存活率、生长动态及对某一化疗药物的反应方面存在着广泛的差异。
  他们对移植到小鼠体内的人的结肠直肠癌细胞的基因概况和生长行为进行了监测，提出诸如表观遗传调控或微环境变异性等额外的多元性产生机制似乎给予肿瘤细胞集合以强大的存活潜力，特别是在应激时更是这样。这对流行的观点提出了挑战，这一流行的观点认为基因差异是实体肿瘤中个体细胞有着不同行为的主要原因。一些功能上的差异有些对癌症的进展或对治疗的反应是至关重要的。例如，在许多肿瘤中，仅有某些细胞才会驱使肿瘤的生长或变得对化疗有抵抗力。将这些细胞作为标靶是癌症治疗的一个关键性的目标。
  今年波士顿儿童医院的研究人员第一次在活体动物中，显影了癌症起源于第一个原发细胞的过程并观察了它的扩散。他们的研究工作有可能会改变科学家们认识黑色素瘤及其他癌症的方式，促使开发出一些新的早期治疗方法阻止癌症扎根。
  遗传ITH对肿瘤发展的影响
  2012年一组研究人员为检测瘤内异质性，对原发性肾癌及相关转移部位的多个样本进行了外显子测序、染色体畸变分析以及倍体分析，这些样本取自肿瘤组织空间分布不同的部位。研究人员采用免疫组织化学分析、突变功能分析及信使RNA表达谱分析，确定了瘤内的异质性特征。生物通 www.ebiotrade.com
  由此研究人员指出由于瘤内异质性，从单次肿瘤活检样本获得的肿瘤基因组图谱不足以全面评价肿瘤，并可能是个体化医学及生物标志物发展的主要挑战。由于达尔文选择，与异质性蛋白功能有关的瘤内异质性可促进肿瘤的适应性，并导致治疗失败。
  此后来自芬兰的科学家对人类前列腺肿瘤和它们的转移瘤的亚克隆组成进行了分析，从而确定了这些癌症的形成和扩散背后的演变史。重要的是，他们发现，转移瘤有可能被“补种”多次，从一个转移点向另一个转移点的扩散经常发生。
  研究人员利用全基因组测序的方法，对10位前列腺癌病人的不同转移灶进行了分析，在前所未有的细节方面揭示了肿瘤细胞亚克隆的转移扩散模式。结果发现从转移灶到转移灶的扩散模式普遍存在，既可以通过 "播种"的方式，建立全新的转移灶，也可以通过不同转移灶之间的多个肿瘤细胞克隆交换来实现扩散。抑癌基因的表达损伤通常作为单一事件发生，但参与AR信号通路的基因发生突变在不同转移灶中比较常见。
  肿瘤样品中DNA甲基化对肿瘤发展的影响
  来自约翰霍普金斯大学Kimmel癌症中心的科学家们在一项新研究中，对13个转移性前列腺癌进行了全基因组分析，发现在每位患者的所有转移性肿瘤中都有一致的表观遗传“标记”。这一研究表明在癌细胞的核DNA中有稳定的表观遗传“标记”且改变了基因表达。
  研究小组发现尽管患者之间甲基化模式各异，个体患者不同转移部位的许多甲基化模式却“非常一致”地存在。他们鉴别了基因组1000多个区域，发现在13名患者的基因组中各种类型的DNA甲基化始终保留在这些区域。
  随着演化和生长，癌细胞获得并保留了能够让它们继续生长繁殖的改变。我们知道，所有转移部位的癌细胞均保持并传递了细胞核中的遗传改变，现在研究证实，这些表观遗传改变保持的程度几乎相同。
  肿瘤单样品中的mITH
  哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所、美国哈佛-麻省理工Broad研究所的科学家指出，恶性肿瘤内的基因混乱，在癌细胞基因的开启和关闭机制当中更为明显。相关研究结果发表Cancer Cell杂志上，表明开关机制（被称为甲基化）的无序，是癌症的一个定义特征，并有助于肿瘤适应不断变化的环境。
  研究人员还表明，甲基化过程中出现的紊乱，对癌症治疗的效果有直接影响。在慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中，他们发现，如果肿瘤组织表现出高度无序甲基化的迹象，治疗可产生较短的缓解。结果表明，这种混乱其实可能有益于肿瘤，使它们不容易受到抗癌药物的攻击。
  一个癌细胞的行为不仅取决于遗传学——通过癌细胞里面特定的突变基因，也取决于表观遗传学——控制基因表达的系统。表达的基因是活跃的：它们的信息正被细胞使用。细胞控制基因表达的其中一种方法是，通过甲基化过程，将称为甲基基团的化学单位附加到DNA组成部分。甲基基团的精确排列有助于确定哪些基因被表达。
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