内环境稳态与癌症病因假说及防治

  一、概述
  癌症已成为人类的主要死亡原因，全球癌症发病率预计在未来几十年还会攀升。2012年中国癌症发病人数为306.5万，约占全球发病的1/5；癌症死亡人数为220.5万，约占全球1/4。2015年估计新增癌症病例429.2万例，癌症死亡人数281.4万人。其中肺癌是发病率和死亡率均最高的癌症，其他依次为胃癌、食管癌和肝癌。
  美国过去30年研究及医疗领域的工作大大加强，相关经费投入也大幅上升，但每年因癌症死亡人数却上升了73%，是人口增长速度的1.5倍。原因在于癌症病因未有弄清，缺乏有效防治方法。
  二、癌症是非常复杂的疾病
  病因至今没有真正突破，我认为，原因不是研究不努力、方法不先进，而是研究方向的
  迷失：当今医学过度重视致病基因、分子等低层次研究，忽视内外环境与细胞、机体生存相互关系的系统研究。就难以揭开癌症复杂病因。
  癌症是内因还是外因引起的？
  2015年1月Science的一篇文章强调癌症风险和该组织干细胞分裂寿命的数量之间的相关性：在给定的组织中越多的干细胞分裂，就越可能发生癌变。认为癌症成因主要是 “坏运气”，无法避免和预防。
  同年12月Nature的一篇研究报导反驳了这个观点。认为Science 文章假定两变量: 内在的干细胞分裂率和外在因素是完全独立的。但如果环境风险影响干细胞分裂率，那该怎么办呢？Nature作者用模型说明，在细胞分裂中的突变很少积累产生癌症点，即使在某些细胞分裂率相对较高的组织中。几乎所有情况下，接触到致癌物或其他环境因素是引发疾病的必须条件。他们的结论是：对癌症的风险的严重影响是外在因素。
  但辩论双方都不能说清楚：外环境的风险因素、致癌物，通过什么途径作用于组织干细胞分裂致癌变？早已分化的组织细胞为何会退化为干细胞？
  三、癌症研究从什么方向突破？
  最近发现癌症起源于第一个受累细胞，它起始于癌基因激活或抑癌基因失活之后，并涉及到一组基因的表达，使这单细胞回复到了干细胞状态。而只有细胞回复到胚胎状态并开始分裂时才会形成癌症。问题是什么原因使器官组织中单细胞回复为干细胞？
  最近，美国国家癌症研究所（NCI）宣布，用于癌症研究25年的NCI-60细胞系即将“退休”。因该癌细胞系历经几千代的培养，已经适应了与原生环境完全不同的塑料培养皿环境，细胞的基因组成和行为均发生了改变。而将代之以“人源性肿瘤组织异种移植（PDX）模型，是将取自患者的小块肿瘤植入实验小鼠体内培养，再将这些培养的人肿瘤细胞提供研究。问题是小鼠体内环境虽然不同于塑料培养皿环境，但也完全不同于人肿瘤细胞的原生环境。这些移植的肿瘤细胞的基因组成和表达模式难道不会改变？还能完全永久保存原癌细胞的行为？
  人们曾以为，解码了基因组很快就能治愈癌症了，这显然过于天真。全基因组测序表明，每个细胞约有20,000个基因和有30亿个碱基对的垃圾DNA。它们共同控制着转录过程，同时涉及200,000个rRNA分子。而相应的rDNA分子通过一万种不同的通路参与制造了一百万种蛋白质。科学能够或有必要完全破解每个分子的相互作用，并找出导致每种癌症从基因转录-特异蛋白质-细胞癌变的所有相关通路吗？
  相反，弄清不同器官局部细胞癌变的不同促癌原因，不是更可能和更容易些吗？
  四、常患癌症与不患癌症器官细胞
  癌细胞特点是遗传高度异质性和抗药性。癌细胞基因发生海量突变，既有遗传突变也有表观突变。直径约3.5厘米的肿瘤可携带上亿个基因突变，遗传多样性分布在10亿以上的肿瘤细胞群体中。你以为是同一种癌细胞，实际是数不清种癌细胞。成为数百种不同疾病。
  临床早知人类最常癌变的是，呼吸道（肺癌绝大多数是支气管癌）、消化道（包括肝胆胰）、生殖（包括乳腺、子宫、前列腺）泌尿道（包括肾、膀胱）等粘膜与腺上皮细胞。这些细胞的共同点是，一面向内环境（细胞外液），一面向通外环境的“管道环境”，易受感染、毒物等外内环境因素作用。为适应这种环境，这些上皮细胞早已进化出不断克隆替代脱落细胞的策略。当“管道环境”某局部持续变恶劣，迫使该处细胞走上：基于基因突变--去分化成原始干细胞，适应-不适应该处环境，到转移寻找新环境的漫长的、顽强的求生历程。
  癌肿特征：不受控制生长、血管增生、组织侵润和转移。其实都是受环境压迫下细胞顽强求生之举。要弄清癌症病因，必须认清内、外环境与组织细胞，细胞与基因的复杂关系，不能只囿于基因、基因组。
  有专著认为：“上皮组织的细胞还会遇到另外一些问题，这些组织的表层部分是身体相对恒定的内环境和较多变化的外环境之间的分界。食物、水和氧通过上皮细胞进入体内，无用物质则通过上皮细胞排出体外。在进行此项物质交换的同时，这些细胞也必须维持它们内部的稳态，并且以和非上皮细胞同样的方式，维持自己的稳态。诚然，通过上皮细胞进行的物质交换，其机制是用来维持其他细胞稳态的机制的特殊化。”《医学生理学》
  上述粘膜细胞修复环境造成的损伤需要细胞分裂完成。而突变多在细胞分裂时，组织损伤越多，细胞分裂次数越多。反复修复就更易诱发癌性突变。
  目前认为，癌症发生概率 (p) = 细胞分裂次数 (a) X 每次分裂产生突变数目 (b) X 突变基因是致癌基因概率 (e)
  故癌症发生率最相关的因素是年龄（衰老）。
  但人们早已注意到，完全活在内环境中、从不分裂的神经元，心肌细胞基本不会癌变。一面浸泡在优良的血流环境中的血管内皮细胞也不会癌变。
  五、癌症本质
  是在基因变异积累基础上，复杂的体细胞进化-退化过程，通过试错、寻找适应生的新
  环境。癌细胞去分化为原始干细胞后，进化能力更强。当积累突变基因类型达亿万种，致癌细胞也变成千万种时，任何药物或疗法（包括免疫疗法）都难以辨识、遏止所有这千万种癌细胞的分别生长与转移，治愈又从何说起？
  六、肿瘤微环境、外泌体
  目前定义肿瘤微环境，是由癌细胞和多种基质细胞（包括成纤维细胞、免疫细胞、内皮细胞、骨髓来源未成熟细胞）、细胞因子、趋化因子、脉管系统和细胞外基质等组成。但癌细胞、基质细胞都只能在内环境中生存，都要受内环境制约。肿瘤微环境概念混淆了基本病理生理学实际，不利揭示癌细胞生存与转移的复杂机制。
  目前认为，肿瘤转移至一种特定器官而不去到其他器官（如乳腺癌转移至肺脏，胰腺癌转移至肝脏）的原因，是肿瘤释放了数百万携带着它们的蛋白质和遗传内容物的囊泡--外泌体（exosome），其中外泌体拥有的细胞粘附受体蛋白，即细胞表面的整合素起主要作用。但外泌体也包含癌细胞的microRNA，它能如病毒样侵入转移器官的细胞内，成为新癌细胞？这是否也是癌转移的重要模式？
  另外，癌细胞通过血液由起源部位传播扩散到远处特定器官，首先决定于循环系统的血流方向，乳腺癌转移经静脉入右心，难以通过血-肺屏障，必然只能停留在肺。胰腺癌经门静脉转移当然首先入肝；而只有肺癌（包括其他器官转移来的肺癌）和血癌能够经大循环转移到脑。
  七、癌症防治
  奥巴马在今年的国情咨文中宣布，将发起一项寻找癌症治愈疗法的“登月计划”，使美国成为“可以治愈癌症的国家”。但癌症不是一种简单的疾病，其病理表现千变万化，并不存在一种普适的、一劳永逸的消灭癌症的方法。
  很可能，早发现，早治疗（转移前去除生癌基地）是治癌唯一出路。改善局部细胞生存环境是防癌根本大法。
  人类可能无法治愈所有癌症，因为癌症与生命同在。
  常见癌症的预防：坚持健康生活方式，延缓衰老。
  肺癌：吸清新空气；戒烟；防感染。
  胃肠及肝胆胰癌：饮食规律、卫生；防治慢性胃肠感染及便秘。
  皮肤、血癌：避免辐射、毒物、药物作用。
  生殖泌尿系统癌：保持正常性、妊娠、生殖、哺乳等生理过程，避免感染及不利干预。
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