裴雪涛：干细胞产业化发展现状、瓶颈及展望

  一、干细胞产业化现状

  1、国际干细胞产业化现状
  干细胞及其转化应用研究是近些年发展最为迅速和最受关注的领域，是生命科学与生物技术研究的前沿和制高点。
  自1999 年美国《科学》杂志将干细胞研究评为世界十大科学成就之首以来，干细胞研究成果数次入选当年度世界十大科技成就之列。
  与此相适应，干细胞转化及产业化进程也快速发展，将带来全球范围内人口健康与医药领域革命性前进。
  从全球资本市场来看，仅在美国纳斯达克证券市场挂牌的上市股票中，干细胞概念股的相关市值就超过 300 亿美元。代表性的有Osiris Therapeutics（主要产品 Prochymal 用于 GvHD 和 Crohn’s 病、Chondrogen 用于关节炎治疗），StemCells（主要产品 HuCNS-SC 用于神经系统疾病），Geron（主要产品 GRNOPC1 用于脊髓损伤），ACT( 主要产品MA09-hRPE 治疗黄斑营养不良 ) 等，均具备较为雄厚的资本实力和研发规模。
  最近两年，欧美一些大型制药企业包括葛兰素史克、诺华等，都在投入巨资用涉足干细胞研究领域，或收购干细胞治疗的技术和专利，或直接用于干细胞研发，以期能在今后的干细胞产业化热潮中占有一席之地。
  也有很多知名公司跨界收购干细胞公司涉足干细胞领域，仅在 2015 年度，就有富士胶片控股株式会社（Fujifilm Holdings）以 3.07 亿美元的现金收购干细胞公司 Cellular Dynamics International 用于 iPS 研发； 美国生物技术巨头新基（Celgene）出资 4000万美元与干细胞公司Mesoblast 达成战略合作，意在扩大干细胞和再生医疗领域的管线资产；著名药企安斯泰来公司以 3.79 亿美元的价格收购干细胞疗法公司 Ocata Therapeutics （前身 ACT）等等，显示干细胞研发及应用受到国际资本市场的高度关注。
  从干细胞产业市场份额及产值发展趋势来看，到 2016 年全球干细胞医疗的潜在市场规模大约为850 亿美元，到 2020 年前后可高达 4000 亿美元。
  近几年，包括中国、日本、韩国、中国台湾地区在内的亚太地区干细胞及相关医疗市场呈现快速发展势头。作为全球科技领域的领先者，美国在干细胞产业化进程方面处于全球领跑者角色，涉及干细胞研发及应用的较大规模的生物技术公司绝大部分位于美国；日本、韩国、欧盟等也各有所长，目前各发达国家均投入大量研究经费，建立各种基础与临床紧密结合的专门研究机构推动干细胞的临床应用进程。
  目前全球范围内已批准上市十余项干细胞产品，分布于韩国、美国、加拿大、欧洲、澳大利亚等地。韩国在干细胞药物研制及成果转化上的进展为世界瞩目。欧盟首个干细胞治疗产品 Holoclar 于 2015年 2月获得欧盟委员会（EC）有条件批准，用于因物理或化学因素所致眼部灼伤导致的中度至重度角膜缘干细胞缺乏症（limbal stem-cell deficiency，LSCD）成人患者的治疗。
  2、中国干细胞产业化现状
  我国近年来在干细胞及产品转化研究领域也取得长足进展，获得了一批拥有自主知识产权的技术和产品。
  如多项治疗恶性血液病、缺血性心肌病、肿瘤放化疗后造血损伤等的干细胞产品在获得 CFDA 的临床试验批文基础上，正在进行 I/II 期临床试验；
  军事医学科学院华南干细胞与再生医学研究中心与国内多家三甲医院共同开展的“脐带血祖细胞注射液用于造血支持治疗的临床研究”已经完成 II期临床研究，取得良好结果，有望成为较早上市的具有完全自主知识产权的干细胞产品，为我国干细胞产品临床应用起到示范作用；
  此外，基于干细胞技术的组织工程皮肤、人工角膜等一系列组织工程产品已获得食药监总局注册证和生产许可证。
  在 2014 年度国家科学技术奖中，两项干细胞研究成果——“哺乳动物多能性干细胞的建立与调控机制研究”和“成体干细胞救治放射损伤新技术的建立与应用”，分别荣获国家自然科学奖二等奖和国家科学技术进步奖一等奖。
  这是我国的干细胞基础研究与临床应用研究首次同膺国家科技奖 , 既彰显国家对于干细胞研发的高度重视，也反映出我国在干细胞基础研究和应用领域已经取得一系列高水平研究成果
  在干细胞治疗的产业化方面，我国也较早进行了布局，建立 7 家脐带血造血干细胞库，开展脐带血造血干细胞的长期深低温储存业务，并进行了多例异体脐带血造血干细胞移植治疗的临床应用，有力促进干细胞研究从研究向转化应用，具有良好的示范带动作用。
  目前中国干细胞产业已经初步形成了从上游存储到下游临床应用的较为完整的产业链。
  上游：干细胞的采集与保存（干细胞存在业务），主要来源于脐带血和脐带，分为公共库和自体库。公共库接受公众捐赠，免费保存，支持自用；自体库收费保存，仅为自用。中游： 干细胞治疗及相关产品的研发，主要包括高校、科研院所以及临床医院等机构参与实施，近年来也有很多干细胞公司涉足干细胞的产品研发业务；
  下游： 干细胞治疗业务，主要是关于干细胞的移植及应用，主要为临床医院，同时也包括拥有医疗资质的相关机构。
  如前所述，我国目前干细胞的产业化应用主要集中在脐血造血干细胞、脐带间充质干细胞的深低温存储、各种干细胞制备以及相关基础服务等方面。干细胞存储是目前我国最成熟也最重要的干细胞产业化项目。
  不过，相对于国外的具有品牌优势的大的干细胞企业的产品、技术，国内公司无论在规模上，还是经营品种的质量和市场占有率方面，还有相当大的差距，市值偏小，拥有自主知识产权的核心技术匮乏，竞争力差，低水平重复与无序竞争，面临被并购、收购的潜在风险。
  二、干细胞产业化进程存在的主要问题
  不可否认近年来我国干细胞基础研究及转化确实取得了某些重大进展，但是随着中国干细胞行业的市场在不断扩大，很多问题逐渐显现，亟待解决。
  1、缺乏原创性科研成果，产业化发展后劲不足
  我国干细胞基础研究领域突出的问题是高水平原始创新性成果及拥有自主知识产权的核心专利技术较少，大部分是重复和跟随国外先进的研究成果开展工作。由此带来的直接后果是缺乏创新，缺乏核心竞争力，干细胞产业化进程后劲不足。
  2010 年年底，国家干细胞与再生医学产业技术创新战略联盟成立，由国内 27 家干细胞与再生医学领域的一流科研院所、知名三甲医院、多家 211工程重点高校、行业龙头企业等作为发起单位和理事成员单位，目的是促进干细胞与再生医学技术创新、成果转化和产业发展，使我国干细胞转化及应用研究接近或达到国际先进水平。
  联盟相关业务涵盖干细胞存储、抗体和诊断试剂研发生产、干细胞基础应用研究以及干细胞临床移植和治疗等业务。联盟的成立有力促进干细胞相关技术及基因工程药物科研成果向实际生产力转化，逐步推动国家形成新的干细胞研究和产业新格局。并在干细胞领域原创性成果的研发及创新驱动方面进行有益的探索，努力使我国的干细胞研发及产业化进程快速、持续发展。
  2、政策监管与产业化进程仍不能同步发展
  2015 年 8月，卫计委和食药监总局在高度关注及期盼下，终于出台《干细胞临床研究管理办法（试行）》和《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行） 》两个干细胞临床研究监管政策，也是我国终于在干细胞转化及应用政策监管领域跨出可喜的第一步。
  但相比国外已经有十余种上市的干细胞产品以及快速发展的产业化道路，这两个管理办法和指导原则，仍局限在以临床单位（机构）为实施主体的干细胞临床研究阶段，仍未对干细胞应用的准入及监管作出明确和具体的解释和说明，长期以来困扰我国干细胞领域依法、合理、有序地转化及应用的政策监管问题没有得到根本解决。
  这使得我国在可以预期的一段时间内仍无法通过正常渠道和途径研发出相关干细胞产品，我国的干细胞产业化之路依然任重道远。
  3、临床研究及转化缺乏技术标准体系
  干细胞研发及成果转化是多学科交叉、相互促进协调发展的新兴领域，在基础研究和技术产品研发方面已经形成快速发展的态势，但与此密不可分的政策框架、技术规范、产品标准、临床准入、评估指标、转化模式、伦理准则在我国却长时间不完善或滞后，给干细胞的转化研究与应用带来了严重的困扰。
  近年来干细胞临床研究在全国各地蓬勃发展，一些项目如骨髓、外周血干细胞治疗失代偿期肝硬化、运用自体骨髓间充质干细胞治疗缺血性肢体疾患、采用脐带单个核细胞治疗自身免疫性疾病等均取得了不错的研究结果，但由于干细胞临床研究及应用缺乏相关的管理制度、技术及应用标准和规范，严重阻碍了干细胞应用及产业化发展，无法培育形成成熟规范有序的干细胞治疗市场。
  因此，当务之急是制定适合干细胞技术特点的技术标准体系，以引导中国干细胞产业健康发展。
  另外，对于干细胞研发及应用这一全新的新兴学科领域，无论研发者本身还是政策监管的制定实施部门，还有对整个行业充满期待的资本市场，均缺少相应的成熟模式和运营经验，造成多方面因素共同导致目前干细胞产业化进程缓慢的局面。
  制约我国干细胞产业发展的主要瓶颈问题不只是政府监管部门的态度问题，也包括干细胞产业化领域自身对干细胞治疗缺乏长期有效的法规科学研究，对干细胞技术临床应用的规律把握不准，多数情况下把干细胞治疗这类作用机制十分复杂的全新技术当作一般药品对待，包括干细胞制备、检测、质控、临床研究及应用一系列环节，缺乏科学规范的技术标准体系。
  这直接造成研发领域与监管当局的屡屡出现“对峙”状态，进一步拉大我国干细胞产业化进程与发达国家的差距。
  因而，必须尽快制定科学可行的取材于患者的干细胞治疗制品的生产检定的规范、标准及技术体系并推广实施，在探索中掌握干细胞转化及产业化规范发展的客观规律并稳步推进。
  三、干细胞产业化展望
  1、集中优势力量扶持重点项目成果转化
  中国是人口大国，也是各种重大疾病高发的国家，目前我国有超过 300万人等待角膜移植，重症肝病患者超过 3000万人，糖尿病患者达 6000万人。现实需求迫切需要干细胞成果尽快为广大患者服务，从而提高全民健康水平、促进社会和谐稳定发展。
  通过多年的探讨摸索，国家重点扶持干细胞及其转化研究的总体思路已经非常明晰，下一步的关键是应该集中优势资源和资金，积极开展与国计民生密切相关的衰老与健康保健、重大疾病防治（心血管疾病、肝病、糖尿病、血液系统疾病、神经退行性疾病等）等领域干细胞研究及转化推进工作。
  目前北京、上海、广州等地多家实力强劲的优秀科研团队及临床机构在干细胞基础研究和转化领域成果频出，日益频繁的国际间学术交流和合作，使得我国干细胞产业从技术到商业运营模式都进入到快速发展期。
  而资本的大量、积极投入，不仅能改善科研及转化的硬件条件，更能充分调动科研人员创新积极性和主动性，从而快速提升我国干细胞转化进程及产业化程度。
  在加大力量着眼重大疑难疾病的防治领域开展工作基础上，应结合当今科技前沿开展干细胞转化及产业化布局。及早将干细胞产业化与大数据精准医疗深度结合打造基于干细胞的精准个性化医疗及保健，这是今后相当长时间干细胞领域发展的趋势和方向。
  从国际角度上来说，以基因测序为代表的大数据精准医疗逐渐得到认可，个性化精准医疗新时代已经来临，我们必须跟上这个发展趋势。
  另一方面，干细胞治疗及产业化的核心在于对干细胞进行诱导分化，扩增培养，使其安全有效分化为具备临床治疗所需功能的细胞，诱导干细胞定向分化，一个重要的手段是对其基因组进行修饰、调控。
  从这个意义上说，基因测序、大数据医疗与干细胞成果转化之间存在天然的互补关系，有望成为精准医疗的完美结合。
  2、培育优势龙头干细胞企业，按市场规律走干细胞产业化发展之路
  干细胞产业链具有资源为王的属性，容易使得上、中、下游全方位布局且有优势资源的企业脱颖而出，从全球干细胞产业发展角度来看，拥有优质干细胞库资源和具备核心技术是干细胞企业成功的关键要素。
  干细胞产业的内在价值主要通过其技术或产品的临床疗效体现，其发展的最大动力是治疗当前传统疗法难以有效治疗的疾病领域。大力培育和发展干细胞产业优势企业既反映我国干细胞发展潜力的战略性特色优势，又能够进行长期的持续创新，对干细胞产业技术创新、市场开拓以及政府政策倾向势必产生强有力的战略导向作用。
  以美国为例，美国干细胞产业布局体现了区域集中性，在加州发展最为成功，美国干细胞产业是典型的原始创新推动型的产业，干细胞产业中很多创新活动主要围绕以美国哈佛大学为代表的高水平研发机构进行布局。
  其具体特征包括：（1）创新驱动发展；（2）核心企业主导发展；（3）资本市场助力发展；（4）市场需求拉动发展；（5）区域集中化发展；（6）政府政策制度支撑发展。
  因此，利用资本市场的资金优势，辅之以政策导向扶持，培育几个具有国际竞争力的干细胞优势企业，整合产业链，培育具有国际竞争力的中国干细胞企业是加速干细胞产品化的重要步骤，也是提升我国干细胞研发及产业化进程中，一个不可缺少的环节。

  这些企业不仅在产业链布局具有资源优势，更重要的是，应依托市场导向，结合高校、科研院所以及临床机构，在国家职能部门的政策监管引导下，研发、应用具有高水平的符合我国实际需求的干细胞技术或产品，保持我国在干细胞基础研究国际先进水平的同时，使我国的干细胞产业化程度和进展同样处于世界领先程度，更好地造福广大患者和民众。

      本文作者：习佳飞、岳文、裴雪涛（单位为军事医学科学院全军干细胞与再生医学重点实验室，军事医学科学院华南干细胞与再生医学研究中心）（转化医学网360zhyx.com）