《转》访梁爱斌教授：免疫疗法CAR-T与PD-1/L1的珠联璧合

  导语：“精准医疗”自提出后就彻彻底底的火遍了整个医疗圈，跟随它火起来的也有肿瘤免疫疗法，而它们的支持也让CAR-T、PD-1/L1成了医疗圈新晋的“网红”。为此，我们采访了同济医院血液科主任梁爱斌教授，看看他如何阐述其中利弊。
  “精准医学”的提出对行业的影响
  梁爱斌教授：对于“精准医学”，其实临床实际我国前几年就已经在开展这方面的研究，只是近年当奥巴马提出后，这个词（概念）就彻彻底底的火了；今年我国将“精准医学”正式纳入“十三五”规划。我们不得不承认“精准医疗”的提出确实对科研和临床领域提高人们的生活质量等方面有着很大的推动性，但是精准医疗的实施并不是一朝一夕的事情，需要走的路还很漫长，特别是在临床上的验证是比较耗时的。
  精准医疗着重在“精准”方面，它的实施可以有效的减少资源的浪费和消耗，提高疾病的疗效以及降低治疗过程中的毒副作用。前面为什么说精准医疗在临床上的验证需要很长的时间呢，咱就拿肿瘤靶向治疗来说事吧。
  恶性肿瘤有一个很明显的特征就是肿瘤的“异质性”，即同一肿瘤中可以存在有很多不同的基因型或者亚型的细胞。因此同一种肿瘤在不同的个体身上可表现出不一样的治疗效果及预后，甚至同一个体身上的肿瘤细胞也存在不同的特性和差异。那么我们对肿瘤的精准治疗就需要我们一个一个的去发现它们的靶点，再去研发出相应的药物、抗体、免疫细胞以及不同的治疗方法等，整个过程耗时是非常长的。
  肿瘤免疫疗法的研究现状
  梁爱斌教授：肿瘤免疫疗法其中很重要的一方面是肿瘤的免疫细胞疗法。免疫细胞疗法在临床上的应用从刚开始的LAK疗法、CIK疗法、NK疗法、DC疗法、DC-CIK疗法、肿瘤浸润T细胞疗法（TIL）、TCR-T疗法，以及到现在的CAR-T疗法、CAR-NK疗法。各种免疫疗法风起云涌，进行的如火如荼，尤其是CAR-T、TCR-T疗法。
  免疫细胞治疗要分不同的阶段，不同的疾病类型，不同的单位，不能一概而论。就拿DC-CIK来说，国内进行这项临床研究的就有成百上千家单位，但是DC-CIK在临床上真的就像“传说”中的疗效吗？NO！我们不可否认，它确实是免疫细胞，并且可以提高患者的免疫水平，尤其是T细胞水平，但是这些经过体外培养后回输会机体内的T细胞，并不能完全的清除肿瘤细胞，并且在个体中能够完全清除肿瘤细胞的概率是很小的。
  虽然现在免疫细胞治疗存在这样那样的缺陷，不过随着科技的进步，这项技术也是在不断的完善。CAR-T的临床研究进展，以美国来说，随着临床病例在不断的累积，从单中心研究到多中心研究的演变，CAR-T在临床上的疗效还是取得了不错的进展；而在国内，CAR-T研究的主要问题是它缺少标准化、精确化以及系统化。研究CAR-T项目中真正有效的，并拿到NCT登记号（National Clinical Trial）的单位很少。所以说要在CAR-T或是其他免疫细胞治疗上面取的成功则必须是：强的研究团队+强临床团队+强GMP团队+足够的病例（患者）+强大财力支撑。
  在血液系统疾病中PD-1/L1的单抗对霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’s lymphoma, HL）的效果很好。一项新的研究，癌基因myc似乎在阻止免疫细胞高效地攻击肿瘤细胞中发挥着直接的作用。这种癌基因增加两种免疫关卡蛋白CD47和PD-L1（programmed death-ligand 1, 程序性死亡配体1）的水平，有助阻止宿主免疫反应，从而部分上维持肿瘤生长。
  CAR-T疗法在实体瘤和血液瘤治疗中的差异
  梁爱斌教授：CAR-T 细胞全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法，基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞，因此被称作细胞疗法，而不是传统的普通细胞治疗。美国是全球最早开启CAR-T临床实验的国家，早在2010年以前，美国就已经开展CAR-T的临床实验，并且那时全球CAR-T临床实验主要集中在美国。2013年，中国解放军总医院（301医院）开始注册CAR-T的临床，到现在国内已经有成百上千家企业或单位在开展这项研究。
  CAR-T是T细胞的一种，它在追杀癌细胞时有三部曲：①Homing归巢；②Activated激活；③Persistence长的作用时间。所以CAR-T在实体瘤和血液瘤治疗中疗效的差异主要体现在：①血液系统里面到处都有癌细胞，当CAR-T进入血液后很容易发现“敌人”，并被癌细胞抗原所激活，从而快速增殖出更多的CAR-T细胞，这样血液系统中的癌细胞就容易被消灭掉。而当肿瘤细胞生长在肺、肝等组织中时，CAR-T细胞就很难与这些组织中的癌细胞进行“亲密”接触，也就很难消灭癌细胞；②CAR-T细胞与实体瘤中癌细胞的粘合度不高，使得CAR-T细胞很难被激活；③CAR-T细胞回输后具有代谢周期；④实体瘤中的PD-L1分子（这种分子就像一层筛网，保护着肿瘤细胞，免疫细胞中一类最为重要的抗肿瘤细胞）以及CTLA-4（细胞毒T淋巴细胞相关抗原4，又名CD152，是一种白细胞分化抗原，是T细胞上的一种跨膜受体，与CD28共同享有B7分子配体，而CTLA-4与B7分子结合后诱导T细胞无反应性，参与免疫反应的负调节）表达特别高；而T细胞，表面会表达一种叫PD-1的分子，这种分子一旦接触肿瘤细胞就会与PD-L1结合，而PD-L1会传递一种死亡信号给T细胞，T细胞这个战士即告“牺牲”。
  CAR-T与PD-1/L1的联合
  梁爱斌教授：CAR-T与PD-1/PD-L1都是治疗肿瘤的新方法，我们现在的目标就是希望对疗效不好的患者，尤其是实体瘤患者进行CAR-T疗法与PD-1/PD-L1疗法的融合。我们曾经在动物身上进行试验，将CAR-T与PD-1/PD-L1结合用于治疗肿瘤，疗效还可以，就是毒副作用比较大--肿瘤消失了，不过老鼠也死掉了。有了上次的经验之后，我们现在也在不断的改进。不久后会有一个改良版的项目上临床试验。