肿瘤的耐药性是如何产生的？

  在过去几十年里，联合化疗已成为治疗恶性肿瘤的标准疗法，被证实能显著提高血液肿瘤及实体瘤患者的生存率。但是，很多肿瘤在化疗过程中产生对化疗药物的耐药性，最终导致化疗的失败。耐药性是目前临床治疗肿瘤的最大障碍之一，尚有待有效的临床途径将其克服，恢复肿瘤对化疗药物的敏感性。肿瘤耐药性可在化疗之初即产生（固有耐药性），亦可在化疗起效的一段时间后逐渐形成（获得耐药性）。目前，关于肿瘤耐药性的分子机制已经成为国内外研究热点取得了显著的进展，这将有助于为临床攻克耐药性提供思路和有效途径。

  肿瘤的耐药机制主要分为两大类。
  第一类表现为抗癌药物的转运过程受损。这可能源于机体对口服药物吸收不良或代谢清除增强，导致血药浓度降低，从而减少了抗癌药物从血液向肿瘤组织的弥散作用。也有研究强调肿瘤血管化程度及合适的压力梯度对于充足药物转运的重要性。此外，微环境因素，如细胞外基质及肿瘤生长的几何形状等，都可能对肿瘤细胞的耐药性产生影响。由于这一类耐药机制与机体对药物的影响有关，又称为药理耐药。
  第二类称为生化耐药，是指肿瘤细胞的遗传性及生化特性发生复杂的变化，从而影响自身对药物的敏感度。体外培养的肿瘤细胞很容易通过改变药物作用靶点或增强对药物诱导损伤（多为DNA损伤）的修复而达到对一种或一类药物耐药。令人惊奇的是，经过单独药物耐药筛选之后的肿瘤细胞系，往往表现出对其他结构和作用机制毫不相干药物的交叉耐药。这种现象称为“多重耐药性”（MDR），进而解释了那些结合不同作用靶点药物的治疗方案并不比单药治疗更有效的原因。
  在最初探讨肿瘤交叉耐药机制的研究中，Ling等发现了一个现象，即耐药细胞的细胞膜表现出对细胞毒化合物的通透性降低。随着分子技术的进步，第一个MDR候选基因被分离出来。减少药物摄取也可介导耐药性的产生。搭载着平时用于运载营养物质的转运子进入细胞的水溶性药物，以及通过胞吞作用入胞的物质，即使在没有证据证明存在外流增加的情况下，在细胞内也可能无法蓄积。此类药物包括叶酸拮抗剂甲氨蝶呤，核苷酸类似物如顺铂等。
  MDR还可源于协同调节解毒系统（如DNA修复及细胞色素P450多功能氧化酶类）的活化。事实上，多药转运蛋白p-糖蛋白与细胞色素P450 3A的协同诱导现象已经在研究中观测到。这种的MDR性可在暴露于任何药物后被诱导产生。近年来有证据提示特定的孤核受体，如SXR可能涉及介导这种对环境压力的总体反应。
  最后，耐药性的产生还可能是凋亡途径缺失的结果。这在恶性转化中较为多见。促凋亡基因（如p53）的突变或功能缺失，或抗凋亡基因（如bcl-2）的过度表达，都将相应导致肿瘤细胞对化疗药物产生耐药。细胞在化学药物的选择压力之下还可能通过改变神经酰胺水平、改变细胞周期的调控机制而阻止凋亡的产生。
  综上所述，第二类耐药机制的一个重要原理就是：肿瘤细胞具备遗传异质性。虽然肿瘤的克隆扩增过程导致了细胞的失控生长，但暴露于化疗药物的肿瘤细胞将凭借自身的生存能力被选择性保留下来，并与细胞毒性药物共存。这些残留的肿瘤细胞很可能因为具有突变物的显型而表现出遗传异质性。因此，任何经过化疗的肿瘤细胞都可能产生不只一种耐药机制。这种现象称为“多因素的多重耐药性”。
  针对肿瘤耐药性产生的机制，已经出现了很多治疗方法，包括新的抗癌药、耐药性的调节、多功能纳米载体的应用以及RNA干扰治疗。为了提高癌症患者的生存率，延长其生存时间，提高临床化疗效果，需要全球科学家共同努力深入探究新的耐药机制，寻找新的抗癌药物，减少甚至逆转肿瘤的耐药性。（转化医学网360zhyx.com）本文是转化医学网原创内容，转载请点击获取授权