如何让癌症治疗更有效？小分子大分子强强联手更有效

  近百年来，基于抗体的免疫疗法与基于化学药物的化学疗法，一直是临床上癌症治疗的两大治疗策略。传统小分子药物指针对大众常见病的口服药物，这曾经是支撑制药工业的主打产品。但过去20年抗体药物的出现开始挑战小分子药物的生存空间。抗体药物选择性好，脱靶副作用少见，专利保护方面大分子药物也有优势除了物质专利外还有工艺、纯化的多层专利保护优势，因此临床开发成功率高于小分子药物，成了制药工业新时代的“弄潮儿”。小分子药物如波立维专利过期一个季度即可令其销售下降90%，而大分子药物缓冲期要长的多。另一方面生物仿制药的市场渗透要慢得多。仿制药无法保证与原研药完全一致，而且生物仿制药的价格优势并不明显。当然不是所有靶点都适合生物大分子，生物药也有特有的劣势如需要注射。所以生物大分子不可能完全取代小分子药物。

  无论是小分子还是生物制剂（大分子），其在药物开发中的限制是重大的。现已发现的小分子和生物制剂在结构上的吻合度仅20%左右，远不及很多疾病治疗的靶标要求。不过我们也需要正视：小分子是通过化学合成的，可以很轻易地进入细胞内部达到目标靶点，缺点是并不能与所有的靶点结合；生物制剂，尤其是单克隆抗体等大分子，只要目标是在细胞的表面，一般可靶向到任何目标，因此很受欢迎，缺点是不易透过，且多数情况下需要注射。在临床实践中，治疗性抗体虽然靶向性强，但是由于其分子量大对于实体瘤的治疗效果有限。小分子的化学药物虽然具备对癌细胞的高度杀伤效力，却也常常误伤正常细胞，引起严重的副作用。

  因此，在癌症治疗的临床实践上，常常互补的使用“化学疗法”和“免疫疗法”。临床上的需求为制药界研发抗癌药物提出了新的挑战。能否直接将“小分子”安插在“大分子”的翅膀上构建“抗体-化学药物偶联剂（ADCs）”，利用抗体对靶细胞的特异性结合能力，输送高细胞毒性化学药物，以此来实现对癌变细胞的有效杀伤。在这种药物设计的构想中，抗体成为定点输送化学药物的“生物导弹”，化学药物则是“生物导弹”具有杀伤效力的“战斗部”。如果ADCs药物的成功面世，它将能协同发挥抗体药物和化学药物各自的优点，成为了制药产业下一个争夺的制高点。

图1 抗体药物偶联

  近几年，全球已掀起抗体药物偶联物（ADC）研发的热潮。ADC药物由单克隆抗体和强效毒性药物（toxic drug）通过生物活性连接器（linker）偶联而成，是一种定点靶向癌细胞的强效抗癌药物。ADC类药物被认为能够更加高效和有效的治疗疾病，在未来将成为治疗疾病的重要手段。ADCs药物的开发涉及：药物靶点的筛选，重组抗体的制备、“连接物”技术开发以及高细胞毒性化合物的优化等四个方面，上述四个方面任一个环节出现问题，都会影响到ADCs药物的安全性和有效性。

  ADCs药物的靶点：ADCs药物靶点选择的原则是，应为肿瘤细胞特异性表达，或过度表达的抗原。这样方能确保ADCs药物在机体内的靶向性。目前在研的ADC药物靶点几乎涵盖了所有已经确证的药物靶点，除了已有上市抗体药物靶点，如Her 2、EGFR，CD19、CD22、CD70等，诸多新型靶点如：SLC44A4 （AGS-5）、Mesothelin 等也成为ADCs药物的作用靶点。

  ADCs药物使用的抗体：抗体在ADCs药物的作用在于精确“制导”，高细胞毒性的化学药物连接抗体后，可精确锁定靶细胞。抗体的优化也可大幅降低ADCs药物的非特异性结合，延长ADCs药物在血液中的半衰期。

  ADCs药物的连接物：连接物实现抗体与化学药物的连接，在ADCs药物进入靶细胞前，它能确保偶联药物的完整性。而一旦ADCs药物进入作用靶点，连接物又要确保化学药物的有效释放。所以，ADCs药物连接物的解离与否，直接影响到其药代动力学。ADCs药物开发的关键在于连接物的构建。ADCs药物在进入靶细胞前，要保证抗体与化学药物的完整结合。而接近或进入靶细胞后，化学药物又要准确释放。此过程取决于连接物的“稳定性”。此外，ADCs药物中抗体负载的化学药物数量也取决于连接物。早期的ADCs药物的研发失败，多是由于连接物技术的落后，后者直接影响了ADCs药物的安全性和有效性。目前，ADCs药物中所使用化学共价键（二硫键、肽键、硫醚键等）来实现抗体与化学药物连接的连接。这些连接物根据其解离特性，可分为“可降解类”和“非降解类”。可降解连接物可在不同pH或胞内酶的作用下降解，实现化学药物与抗体分离。AdcetrisTM使用的便是此类连接物，由于化学药物释放后可能会从靶细胞逃逸，因此该药也具有杀伤靶细胞临近组织的功效。非降解连接物在整个药物作用过程中，始终保持抗体与化学药物的偶连完整性。KadcylaTM使用的便是此类非降解连接物，所以，该药进入靶细胞后最终会降解为氨基酸、抗体、化学药物等组分的混合物。

  ADCs使用的化学药物：目前ADC使用的化学药物主要有三种，微管蛋白抑制剂（美登霉素）、烷化剂、和DNA小沟抑制剂（烯二炔类抗生素）。这些化学药物与传统的化疗药物相比，对癌细胞具备更强的杀伤效力。通常平均四到六个分子的剂量就可实现对靶细胞杀伤。此外，ADCs药物偶联的小分子化学药物，进入人体后应不具有免疫原性。

  目前，ADCs药物开发的核心技术掌握在少数国外公司手中。如：美国的Seattle Genetics公司和Immunogen公司。两公司所开发的ADC药物所偶联的化学药物有所不同：Genetics公司在研的ADCs药物多使用微管蛋白聚合酶抑制剂MMAE、MMAF等；而Immunogen公司在研的ADCs药物多使用微管蛋白解聚剂美登素DM1、DM4等。由于ADCs药物研发线不断充实，近年不断有新产品陆续上市，国际制药界对于ADCs药物的开发热情持续高涨。众多制药巨头不惜斥巨资从上述公司引进技术。近年，辉瑞、雅培从Seattle Genetics公司，礼来、诺华从ImmunoGen公司，默克从Ambrx公司分别引进ADCs药物开发技术。

  2000年，第一个ADCs药物MylotargTM经FDA批准上市，用于治疗急性髓系白血病。根据全球知名市场调研公司Research & Markets发布的一份新报告，未来10年，预计将有7-10个ADC新药上市，2024年ADC市场将达到100亿美元，ADC市场将经历飞速发展。随着数个ADC药物的预期上市，ADC市场中的投资预计将进一步增加。ADC市场未来增长机会十分可喜。

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