自然杀伤细胞在肿瘤治疗中的应用

近日，美国范德堡大学医学中心的科学家通过研究发现了一种潜在的方法，可以调节机体免疫系统杀灭癌细胞的能力。文章中研究人员在小鼠机体中发现了一种耐受性机制，该机制可以抑制机体自然杀伤细胞（NK细胞）的能力，同时研究者还发现了一种可以克服该机制的潜在方法。（该项研究刊登于国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences）

NK细胞是免疫系统的重要组成部分，对靶细胞的识别与杀伤不受MHC限制，不需抗原预先致敏就可以直接杀伤同系、同种、异种肿瘤细胞及被病毒感染的靶细胞。目前，业内认为NK细胞主要通过以下途径发挥杀伤作用：（1）通过释放细胞质内的穿孔素和颗粒酶调控凋亡。细胞毒性颗粒中含有的穿孔素被释放到NK细胞和肿瘤细胞间的裂隙，可破坏肿瘤细胞膜，使丝氨酸蛋白酶进入细胞内，并造成细胞内大分子物质流出，导致靶细胞溶解。（2）死亡受体介导的靶细胞凋亡。NK细胞表达Fas配体，通过与肿瘤细胞表面相应死亡受体结合而将其杀死。（3）细胞因子介导的杀伤作用。活化的NK细胞能分泌多种细胞因子，如TNF、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、IL-5、IL-10、IL-13等。通过分泌的细胞因子来抑制肿瘤细胞的增殖以及杀伤肿瘤细胞。TNF可通过改变靶细胞溶酶体的稳定性，导致多种水解蛋白外漏，影响细胞膜磷脂代谢，活化靶细胞核酸内切酶，降解基因组DNA，改变靶细胞糖代谢使组织中pH降低等机制杀伤靶细胞。（4）抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）杀伤肿瘤细胞。主要是通过其膜表面低亲和力的Fc7RIII（DC16）介导。靶细胞与特异性IgG抗体结合后，NK细胞的Fc7RIII能识别并结合抗体的Fc段，经CD16/γ链传导信号，导致自身的活化进而有效杀伤靶细胞。

临床上采用的NK细胞治疗方案有：IL-2激活NK细胞杀伤肿瘤、单克隆抗体介导NK细胞杀伤肿瘤、自体和异体NK细胞过继治疗杀伤肿瘤。

IL-2是第一个被批准用来治疗肿瘤的细胞因子，早在1992年，IL-2已经获得了美国FDA的批准，用于治疗转移性肾细胞癌。尽管其治疗某些病例安全有效，但在淋巴瘤、乳腺癌、高龄急性髓系白血病的患者中，输注低剂量IL-2临床治疗效果并不显著，可能是由于输注低剂量IL-2只能扩增杀伤能力不强的CD56 ^bright NK细胞亚群。同时，IL-2还可以扩增在膜上表达IL-2受体的Treg细胞，而Treg细胞能够显著抑制NK细胞的杀伤作用。

单克隆抗体对肿瘤有极好的辅助治疗效果。NK细胞不具备识别肿瘤抗原的功能，而需要借助抗体的介导才能结合杀伤肿瘤细胞。目前的研究表明，所有单克隆抗体的ADCC作用均需通过NK细胞介导。由于肿瘤患者NK细胞受到一定的损伤，因此，如何增加肿瘤患者体内CD56^dim NK细胞亚群的数量和提高NK细胞的杀伤能力是亟待解决的问题。

自体免疫治疗对于患者通常十分安全，对某些肿瘤也取得了一定的疗效。研究显示，将体外扩增并激活13~21天的自体NK细胞回输至患者体内，提高了转移性肾癌患者的缓解率。但是肿瘤患者的NK细胞与健康人体相比，类型已发生明显改变。已有研究表明，短期培养的LAK细胞不能转变NK细胞亚群及其功能。因此，有必要开发出新的激活NK细胞杀伤功能的方法。

鉴于自体NK细胞过继性免疫治疗存在缺点，以及在纯化和体外扩增等仍存在困难，有研究者转向利用异体外源的NK细胞进行肿瘤过继性免疫治疗。Shi等的临床I期研究中，多发性骨髓瘤10例患者接受了半相合NK细胞治疗，患者耐受性好，无排斥反应发生。但异体NK细胞治疗也存在一定问题，如供者NK细胞在受者体内存活时间的长短，是否会被患者自身的获得性免疫细胞消灭，以及异体NK细胞输注的不良反应等，仍需进一步探究。

综上所述，NK细胞是机体重要的免疫细胞，可能成为肿瘤治疗的新途径。通过活化内源性NK细胞或将机体活化的NK细胞过继性转移来提高肿瘤患者的免疫状况，对改善肿瘤患者的临床结局具有重大意义。（转化医学网360zhyx.com）