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腾讯登录攻克癌症的“普罗米修斯之火”：肿瘤微环境的“重编程”
| 导读 | 操控肿瘤微环境增强过继细胞转输疗法(ACT)的抗癌疗效 |
过继细胞转输（ACT）疗法目前仅用于治疗血液恶性肿瘤和具有强免疫原性的肿瘤（如黑色素瘤和肾细胞癌），而对于其他实体瘤（如肺癌、胃癌和肝癌）的肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）和T细胞受体T细胞（TCR-T）的ACT疗法的疗效却并不乐观。其中，很重要的一个原因就是肿瘤微环境（TME）的免疫抑制特性。开发靶向肿瘤微环境的联合疗法有助于提升ACT疗法的抗肿瘤效用，从而给予人们攻克癌症的“普罗米修斯之火”。
1. 靶向免疫抑制细胞亚群
肿瘤可以通过促进免疫抑制性细胞亚群的分化或活化来逃逸免疫系统的攻击，例如高水平的调节性T细胞（Tregs）、髓系来源抑制性细胞（MDSCs）和肿瘤相关的巨噬细胞（TAMs）。肿瘤细胞亦可分泌CCL22和CCL2等趋化因子招募上述免疫抑制性细胞至肿瘤微环境内，从而大大削弱了抗肿瘤免疫应答。临床前研究结果显示免疫抑制细胞亚群的清除可以增强内源性的抗肿瘤免疫，所以清除这些抑制性细胞的策略有望提升ACT疗法的效果。
IL-2毒素偶联药物或抗CD25单克隆抗体可以更为特异地清除Tregs，从而增强了ACT疗法的免疫应答。此外，CSF-1抑制剂、CCR2靶向毒素或脾切除术则用于清除MDSCs或TAMs。全反式维甲酸或ROS抑制剂亦可破坏MDSCs。已知MDSCs抑制抗肿瘤T细胞免疫应答的主要机制是通过高水平的吲哚胺2,3-二加氧酶（IDO）来快速代谢T细胞增殖所需的色氨酸来实现的，所以IDO抑制剂同样可用于提升免疫治疗效果。复旦大学生命科学院杨青教授自主研发的肿瘤免疫治疗IDO抑制剂更是以6500万美元的“天价”有偿许可给美国HUYA公司进行临床试验。此外，肿瘤化疗药物氟达拉滨和环磷酰胺能够减少IDO的表达来增强CAR-19 T细胞的抑瘤效果。抗CD40单克隆抗体可用于逆转TAMs的抑制表型，且CAR-T细胞组成型表达CD40L作用于髓系来源的细胞亦可提升治疗效果。
2. 靶向免疫检查点
已知过继转输T细胞重新回输体内亦表达高水平的抑制性分子（PD-1、LAG-3和TIM-3），而肿瘤微环境内存在上述分子的配体，配体-受体的结合抑制了效应T细胞的免疫应答。其中，多种肿瘤细胞可以表达PD-L1分子，通过结合T细胞膜上的抑制性受体PD-1分子来抑制T细胞的功能，并使其耗竭。PD-1/PD-L1的阻断抗体在临床前和临床研究中均取得了令人瞩目的广谱抗癌效果，适应症包括非小细胞性肺癌、黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤。各大制药企业纷纷斥巨资研发PD-1/PD-L1的阻断抗体，争夺该免疫治疗药物的巨大市场，其中包括美国施贵宝公司生产的PD-1抗体（Nivolumab），默沙东公司的Pembrolizumab，罗氏公司的Atezolizumab和阿斯利康的Durvalumab，这4个产品到2020年的销售额总计预计超过百亿美元。迄今为止，多项临床前研究结果表明ACT疗法联合PD-1阻断抗体可以进一步增强ACT的抗肿瘤效应，另外PD1:CD28嵌合共刺激受体修饰的基因工程T细胞的免疫应答效应甚至更强（延伸阅读：Kobold S, J Natl Cancer Inst, 2015, Impact of a New Fusion Receptor on PD-1-Mediated Immunosuppression in Adoptive T Cell Therapy; Liu X, Cancer Res, 2016, A Chimeric Switch-Receptor Targeting PD1 Augments the Efficacy of Second-Generation CAR T Cells in Advanced Solid Tumors）。此外，阻断CTLA-4和LAG-3通路同样可以增强ACT疗法的抑癌效果。
除了免疫检查点分子外，腺苷酸则是肿瘤微环境内抑制免疫应答的另外一大因素。胞外酶CD39和CD73通过分解ATP产生腺苷酸。腺苷酸通过激活A2A受体来抑制T细胞和NK细胞的功能，因此使用A2A拮抗剂可以增强抑癌免疫应答。的确，A2A和CD73靶向药物能够提升过继转输T细胞的抑癌效果。此外，阻断负向检查点抑制分子的补充策略之一就则是加强共刺激分子的信号。在过继转输T细胞上过表达4-1BB或4-1BBL同样可以增强ACT疗法的效果。
图1 操控肿瘤微环境增强过继细胞转输的疗效 (Beavis P, Semin Immunol, 2015)
3. 增强T细胞活化或存活信号
很多研究已经证实调节T细胞的信号通路可以保护T淋巴细胞免受肿瘤微环境的免疫抑制，从而增强ACT疗法的抗癌效用。过表达信号分子AKT可以增强CAR-GD2 T细胞的效果，并耐受TGF-β 的免疫抑制。另外，组成性活化的STAT5可以增强T细胞的效果，且耐受TGF-β/PD-1 诱导的免疫抑制。再者，过表达miR-155亦可加强AKT/STAT5反应，促进T细胞的存活和改善其功能。最近的一项研究采用shRNA文库筛选到了可用于增强ACT疗法效果的很多新靶点基因，如Ppp2r2d和smad2。另外一些潜在的胞内靶点包括A20、ASAP和AKAP55，甚至还有最近由中国科学院上海生命科学院生物化学与细胞研究所许琛琦和李伯良团队共同发现的胆固醇酯化酶ACAT1，抑制该酶的作用可以增加T细胞的抗肿瘤效应。
另外一个策略就是通过调节T细胞信号促进T细胞的增殖和存活。例如，通过siRNA下调FAS的表达来抑制T细胞的凋亡，或者过表达抗凋亡分子Bcl-2。
4. 靶向细胞因子网络
免疫抑制性微环境内含有大量的免疫抑制性细胞因子，主要是TGF-β和IL-10。TGFβRⅡ的缺失能够增强ACT治疗效果和增加T细胞的增殖和细胞因子的产生。此外，TGFβRⅠ的拮抗剂亦可增加ACT疗效。阻断免疫抑制细胞因子效应的另一个策略即增加抗肿瘤免疫应答的细胞因子。的确，IL-2常规联用于ACT疗法。IL-12对于产生TH1型免疫反应和有效的抗肿瘤免疫亦非常重要的。被称为“TRUCK”细胞的CAR-T细胞在肿瘤微环境活化并表达IL-12，具有更强大的抗肿瘤免疫应答效果。除了IL2和IL-12，其他细胞因子对于增强ACT疗法亦有一定的前景，包括IL-15、GM-CSF和FLT3L。再者，采用免疫抑制细胞因子IL4或IL-7的嵌合细胞因子受体同样可以增强CD8+ CTL的免疫反应。
尽管过去20多年以来ACT疗法在临床应用中已取得了很大的进步，特别是黑色素瘤的临床治疗，但实体瘤内部的肿瘤微环境却是ACT疗效和扩大应用的一大限制性因素，而操纵肿瘤微环境内部的抑制性因子，包括免疫检查点分子和免疫抑制性细胞因子，可以增强ACT的抗肿瘤效应。未来，还需要更多的研究工作去评估上述方法的优劣，并且还要进一步开发新型的辅助治疗方法，例如调节肿瘤患者体内的微生物群和肿瘤组织内部的酸性环境。
（转化医学网360zhyx.com）
评论：
共有 2 条评论
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游客2016-05-23 10:07:05号
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游客2016-05-23 10:07:03不错
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