【精华】晚期肺鳞癌治疗现状与展望

肺鳞癌占非小细胞肺癌(NSCLC)的比例逐年下降，但仍占新发病例的30%左右。鳞癌具有其独特的流行病学，临床病理学和分子学特征。NSCLC的治疗以化疗、靶向治疗为主要手段, 根据患者的分子生物学特征、组织学类型以及体力状态( PS ) 评分选择治疗方案。靶向治疗的发展引领了晚期NSCLC治疗策略的变革。令人遗憾的是,无论是EGFR突变还是ALK突变均主要存在于非鳞癌中, 而肺鳞癌治疗一直没有突破性进展, 在治疗选择方面也相对局限。然而, 近年来一些临床试验引起了人们对肺鳞癌治疗的重视, 其结果也值得我们进一步思考。

晚期肺鳞癌化疗的选择

ECOG1594研究显示，吉西他滨联合顺铂依旧能提供最佳的PFS(4.3月)和OS(9.4月);培美曲塞显示对鳞癌疗效不佳因此不建议使用;白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂的一线治疗疗效优于紫杉醇联合卡铂，客观反映率(ORR)41%，3/4度的神经病变和骨关节痛发生率更低，nab-PC用于晚期NSCLC一线化疗有效，在晚期肺鳞癌中能提高缓解率，却没有赢得PFS及OS;日本的LETS研究显示S-1/卡铂的OS优于紫杉醇/卡铂。在肺鳞癌患者中，S-1/卡铂组与紫杉醇/卡铂组的OS分别为14.0月和10.6月(HR=0.713)，亚组分析一线治疗肺鳞癌，S-1/卡铂方案表现出延长OS趋势。S-1/卡铂方案的低不良反应，使得更多患者应用多西他赛二线治疗，可能提高生存期。基于该研究，认为S-1/卡铂可考虑作为肺鳞癌的一线治疗选择。

WJOG5208L研究研究显示，对于晚期或复发的非小细胞肺鳞癌，奈达铂+多西他赛方案在总生存和不良反应方面均优于顺铂+多西他赛方案(中位13.6个月，95%CI11.6-15.6vs.11.4个月95%CI10.2-12.2)。虽然OS超过一年，但是仍然不尽人意。随后的述评认为，该方案可以作为东亚人群治疗非小细胞肺鳞癌的新型治疗方案，但是由于人种存在差异，如果要在世界范围内推广该方案，还需要针对其它人群的进一步研究。

鳞癌新药探索的失败与希望

靶向治疗药物

PARP抑制剂

多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)在细胞DNA损伤修复中起关键作用，PARP抑制剂能够降低肿瘤细胞的DNA损伤修复能力，增加肿瘤细胞对DNA损伤因子的敏感性，从而提高化疗和放疗的疗效。有很多PARP抑制剂已进入临床试验阶段，其中研究进展速度最快的是iniparib(BSI-201)。ECLIPSE是一项随机开放性Ⅲ期临床试验，旨在比较iniparib联合GC方案与单用GC方案治疗晚期肺鳞癌的疗效。研究纳入825例初次化疗的Ⅳ期肺鳞癌患者，按1:1比例随机分配至iniparib组或对照组给予治疗。Iniparib按5.6mg/kg于第1､4､8､11天给药，吉西他滨按1000mg/m2于第1､8天给药，卡铂按AUC=5于第1天给药，每3周化疗1次。主要研究终点是OS，次要研究终点包括PFS，至疾病进展时间(TTP)，ORR，安全性/耐受性及生活质量。由于未能达到主要研究终点，该临床研究已经终止。

IGF-IR抑制剂

Ⅰ型胰岛素样生长因子受体(IGF-IR)在多种恶性肿瘤中过表达，能够抑制细胞凋亡，与肿瘤细胞恶性转化､浸润､转移密切相关。IGF-IR抑制剂，如figitumumab(CP-751871)，能够选择性抑制IGF-IR从而抑制肿瘤细胞增殖。Jassem等进行的多中心随机开放性Ⅲ期临床试验也比较了figitumumab联合PC方案与PC方案治疗晚期非腺NSCLC的疗效和安全性。该研究计划纳入820例Ⅲb/Ⅳ期非腺NSCLC患者，根据性别､组织学类型､先前是否接受辅助化疗分层后，按1:1随机分配至figitumumab组或对照组接受治疗。将figitumumab按10mg/kg或20mg/kg给药，紫杉醇按200mg/m2给药，卡铂按AUC=6给药，每3周化疗1次，共化疗6次。主要研究终点为OS，次要研究终点包括PFS､ORR､安全性､生活质量､分子标志物和药物经济学。中期分析结果显示figitumumab组与对照组的OS期分别为8.5个月和10.3个月(HR=1.23，P=0.051)，figitumumab组未获益且HR更有利于对照组。Figitumumab组不良事件发生率为53.8%(184/342例)，对照组为48.7%(165/339例)，因figitumumab组毒副反应严重，出现8例治疗相关死亡，当入组到681例患者时，该临床研究终止。

EGFR-TKI和EGFR单克隆抗体

晚期肺鳞癌由于敏感性突变比率低，不推荐常规行EGFR突变和ALK基因检测，相对于非鳞癌晚期NSCLC，肺鳞癌研究极其滞后，缺乏临床有效的分子靶向药物。吉非替尼治疗EGFR突变肺非腺癌的一项Polled analysis显示即使EGFR突变的肺鳞癌患者也不能从EGFR-TKI治疗上获益。其原因可能与EGFR下游信号通路PI3K/Akt变异有关，如30%的鳞癌有PI3KCA突变和高拷贝数，而腺癌则仅为3%。PI3KCA与EGFR突变为非排他性，二者共存可能导致对吉非替尼的耐药。

虽然EGFR突变在肺鳞癌比较罕见(<5%)，但是EGFR的过表达和基因扩增却比较常见，临床前研究表明肺鳞癌和ErbB家族信号传导系统密切相关。厄洛替尼是第一代可逆的EGFR-TKI，阿法替尼是第二代口服不可逆ErbB抑制剂，阻断EGFR(ErbB1)､HER2(ErbB2)和HER4(ErbB4)的信号传导。在LUX-Lung3和LUX-Lung6两项Ⅲ期临床研究中，阿法替尼显示出和标准含铂两药化疗相比能够改善EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌一线治疗的无进展生存期，并被FDA批准一线用于晚期EGFR突变的非小细胞肺癌。

Soria等医生发表的LUX-Lung8研究试验是随机比较阿法替尼与厄洛替尼二线治疗含铂方案失败的晚期肺鳞癌患者的多中心Ⅲ期临床试验。由于在临床上鳞癌不常规要求检测EGFR突变情况，因此入组前并未要求筛选EGFR突变的患者。该研究共纳入795例患者，主要研究终点指标为无进展生存期，次要研究终点指标为总生存期。在统计学角度该试验取得了阳性结果，阿法替尼组和厄洛替尼组相比，延长了无进展生存期[2.7个月vs.1.9个月，风险比0.81(95%可信区间0.69~0.96)，P=0.0103]和总生存期[7.9个月vs.6.8个月，风险比0.81(95%可信区间0.69~0.95)，P=0.0077]，两组的客观缓解率无明显差异，分别为6%和3%(P=0.0551)。阿法替尼组有较多的3度以上腹泻(10%vs.2%)和3度黏膜炎(4%vs.0)，厄洛替尼组有较多的3度皮疹/痤疮(10%vs.6%)。两组均有治疗相关性死亡，其中阿法替尼组有6例，厄洛替尼组有5例，死亡原因包括间质性肺病､肺炎､急性肾功能衰竭。

LUX-Lung8研究是否能够确定EGFR-TKI作为晚期肺鳞癌的标准二线治疗?TAILOR试验和DELTA试验均未显示EGFR-TKI在未经选择/野生型晚期非小细胞肺癌中优于常规化疗。除非患者有特殊的口服治疗的需求或者有化疗的禁忌证，否则厄洛替尼在很多医院尚不作为鳞癌二线治疗的首选推荐，肿瘤科医生最常用的二线治疗方案仍然是化疗。因此，使用多西紫杉醇而不是厄洛替尼作为二线治疗的对照组更为合理，或者应该增加多西紫杉醇作为第三组比较。此外，在阿法替尼与厄洛替尼头对头比较中，虽然在统计学角度取得的是阳性结果，然而仅有不到1个月的无进展生存期和1个多月的总生存期获益以及较多的3度不良事件，阿法替尼在临床实践中的价值有待进一步商榷。

西妥昔单抗是一种特异性结合EGFR的单克隆抗体，与现有的小分子EGFR-TKI不同之处是该药与EGFR细胞外部分结合后，可阻断该受体介导的信号传导通路，同时还会引起EGFR内吞与降解，并诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)，杀伤表达EGFR的肿瘤细胞。2009年Lancet发表了西妥昔单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC的Ⅲ期随机对照研究(FLEX研究)结果。在接受西妥昔单抗治疗的患者生存期显著延长相对单纯化疗组，中位生存期延长了1.2个月(10.1个月vs.11.3个月，P=0.044)而且这一生存优势在所有组织学类型的亚组中都得到体现。腺癌12.0个月(9.6–14.8)vs10.3个月(8.3–12.1)，鳞癌10.2个月(8.2–12.0)vs8.9个月(7.8–9.8)。即便如此，FLEX研究中肺鳞癌中位OS也仅仅为10.2个月，获益极其有限，显然不能满足临床的需求。

SQUIRE研究比较了necitumumab(第二代针对EGFR的单克隆抗体，800mgD1，D8)､健择联合顺铂对照健择联合顺铂治疗鳞癌的患者，是目前病例数最多的专门针对IV期肺鳞癌的临床研究。结果表明:necitumumab联合GP对比GP一线治疗，明显延长了PFS和OS。necitumumab联合化疗组总生存获益(HR=0.84，P=0.12)，中位总生存为11.5个月，而单纯化疗组为9.9个月。但是Necitumumab组≥3级的不良反应发生率较高，包括皮疹和低镁血症。这一结果并没有给临床带来惊喜，肺鳞癌中位OS仍然没有超过一年。

成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂

12%的鳞癌患者具有FGFR的扩增，临床前研究显示其抑制剂cediranib，nintedanib等均有疗效。Nintedanib的作用靶点是FGFR､VEGFR､PDGFR，III期LUME-lung1研究评估了多西他赛联合nintedanib(n=206)对比多西他赛联合安慰剂(n=199)作为NSCLC的二线治疗方案的有效性和安全性，结果显示不论组织学类型如何，联合应用延长了PFS，减少了23%的肿瘤复发风险，明显延长了腺癌患者的整体生存期OS。入组人群中42.1%为鳞癌患者，其疾病控制率高于腺癌患者，但OS较腺癌患者差。因此，多西他赛联合nintedanib二线治疗鳞癌患者受益不多。

免疫治疗药物

Nivolumab与PD-1受体相结合并阻断其与PD-L1､PD-L2的相互作用，因此解除了PD-1通路介导的对免疫应答的抑制，其中包括抗肿瘤免疫应答。2014年12月份，FDA加速批准了nivolumab用于治疗对其它药物没有应答的不可切除的或转移性黑色素瘤患者。CheckMate063是一个多中心的单臂II期临床研究，共入组了117例IIIB/IV的鳞状NSCLC，这些试用者既往接受过至少2种系统治疗(65%接受过3种或以上治疗)但病情出现恶化，给予每2周静脉内注射3mg/kg的nivolumab治疗，主要研究终点为OS。结果显示26%的患者疗效SD，毒副反应可以耐受，中位OS8.2m(0-17)，1年生存率41%。Ⅲ期CA209-017研究结果显示，nivolumab治疗二线肺鳞癌患者，较标准多西他赛单药化疗的中位OS提高了3.2个月。2015年3月4日FDA批准了nivolumab用于治疗在经铂为基础化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞性NSCLC，成为第一个在肺癌显示生存疗效的PD-1抑制剂。目前PD-L1和PD-1需要更有效的免疫治疗的疗效预测生物标志物，目前的检测方法几种于免疫组化(IHC)为基础的蛋白表达水平检测，表达的异质性､何种检测平台､切点值的选择需要进一步确认。同时，合适的剂量､治疗的顺序､联合治疗的策略(联合化疗?其他的监测点抑制剂?TKI?)､确切的疗效预测标志物都需要明确。目前有许多鳞癌的免疫治疗临床研究正在进行中，如ipilimumab(抗CTLA-4)､pembrolizumab(抗PD-1)､MED14736(抗PDL1)､MPDL3280a(抗PDL1)。

抗血管生成治疗

目前已有数种针对晚期NSCLC的抗血管生成药物，它们包括单克隆抗体抗VEGF或VEGF受体和多靶点抗血管生成药物。

化疗联合贝伐珠单抗不适用于晚期肺鳞癌的治疗。Johnson等进行了一项随机Ⅱ期临床试验比较了贝伐珠单抗联用PC方案与单用PC方案治疗晚期NSCLC的疗效。该研究中有9例患者死于治疗相关毒性，贝伐珠单抗组8例，对照组1例，主要原因为大咯血､肺出血､肝衰竭等。贝伐珠单抗组中6例患者发生大咯血，其中4例为致命性出血，发生于肺鳞癌患者。所以处于安全性考虑贝伐单抗禁止使用于鳞癌。

索拉非尼联合化疗同样不适用于晚期肺鳞癌的治疗。Scagliotti等进行的一项多中心随机安慰剂对照Ⅲ期临床试验评估了索拉非尼联合PC方案治疗Ⅲb/Ⅳ期NSCLC的疗效。研究结果显示索拉非尼组与对照组中位OS期分别为10.7个月与10.6个月(HR为1.15，P=0.915)，索拉非尼组无明显生存获益，而且索拉非尼组鳞癌患者治疗相关死亡增加(HR=1.85)，因此该研究于2008年2月18日宣布提早终止。

贝伐单抗等在肺鳞癌的失败给晚期肺鳞癌的抗肿瘤血管靶向治疗泼了一瓢冷水，然失败中孕育希望。恩度我国自主研发上市的一种内源性抗血管生成药物。2005年ASCO报道的恩度Ⅲ期临床研究结果显示:恩度与NP方案联合治疗晚期NSCLC，能明显提高患者的RR､TTP，且未明显增加化疗的不良反应。病理亚组分析表明肺鳞癌患者同样获益，恩度联合NP组明显优于单纯NP组(RR:37.98%vs18.18%，p=0.0086;TTP:6.45个月VS3.45个月，p=0.0000)。2010年，在ASCO上再次报道了恩度2725例大样本的Ⅳ期临床研究结果，重现并验证了恩度Ⅲ期临床研究结果，恩度联合包括紫杉醇､长春瑞滨､多西他赛或吉西他滨在内的标准含铂两药一线化疗能突破化疗瓶颈，延长患者的总生存期。分层分析显示恩度联合化疗对于肺鳞癌保持一致的安全有效性。其中一线治疗的鳞癌患者391例，有效率高达35.95%，TTP:8.2个月，中位生存时间:17.3个月，一年生存率:65%，同样明显优于单纯化疗。令人关注的出血问题，Ⅲ~Ⅳ度的出血不良反应发生率仅为0.62%，其中鳞癌未见重度咯血报道，轻度的咯血仅为1.78%，显示恩度抗肿瘤血管靶向治疗联合化疗在鳞癌方面表现出较高的安全性，具有令人鼓舞的临床应用前景。2011年发表于JTO的研究也证明重组人血管内皮抑制素联合PC化疗亦可显著提高缓解率和临床获益率，对于肺鳞癌患者保持一致的良好安全性。恩度联合化疗治疗肺鳞癌安全有效，颠覆了抗血管生成治疗禁用于肺鳞癌的临床传统观念，恩度为晚期肺鳞癌患者带来了新的希望。

2014年的Lancet Oncology发表了REVEL的III期研究结果，再次为鳞癌NSCLC患者中的抗血管生成药物治疗点燃了希望。REVEL研究共纳入了1253位顺铂类一线化疗方案失败的NSCLC患者(包括鳞癌和非鳞癌)。患者被随机分配到多西他赛组或多西他赛联合ramucirumab组。与单独化疗相比，ramucirumab+化疗联合用药组明显提高了患者的PFS和OS，达到了预设的主要研究终点;OS以及PFS在组织学类型的亚组分析中保持一致的获益，包括鳞癌与非鳞癌人群。联合化疗组中鳞癌患者的PFS和OS都有延长。在DOC基础上联合ramucirumab并未增加SAE以及致死性不良事件的发生;REVEL是在含铂基础化疗后进展的IV期NSCLC患者中，首次显示新药联合标准化疗具有总生存获益的临床研究，同时使得ramucirumab成为FDA第一个批准二线能运用在鳞癌NSCLC患者中的抗血管生成药物。

晚期肺鳞癌治疗的展望

近年来肺鳞癌的发生率在不断降低，但其治疗仍不可忽视。第三代含铂双药化疗仍是晚期肺鳞癌的标准治疗。培美曲塞由于疗效不优于吉西他滨､贝伐单抗由于毒性反应严重，均不适用于肺鳞癌患者。目前肺鳞癌的的靶向治疗药物仍然匮乏。免疫制剂治疗肺鳞癌似乎更有效，但仍需进行分子标志物检测以指导治疗。内源性抗血管生成药物恩度在晚期肺鳞癌上的初步成果， Ramucirumab二线治疗取得成功，让我们也看到了抗血管生成治疗晚期肺鳞癌的希望，期待更多的研究能给临床治疗带来令人鼓舞的结果。（转化医学网360zhyx.com）