抗疟药物——青蒿素，在肿瘤治疗中也有效？

2015年10月5日，中国中医科学院终身研究员屠呦呦以创制新型抗疟药物——青蒿素及其首个衍生物双氢青蒿素而赢得当年诺贝尔生理学或医学奖之殊荣，这是中国医学界尤其是中医学界的重大历史性突破。同时，也证实了青蒿素重要的医疗价值。良好的临床疗效吸引了人们对其药用价值进行深入研究，继而揭示了青蒿素抗肿瘤的分子机制。

在抗疟原虫中，青蒿素的过氧结构已被证明为其抗疟活性的关键药效基团。有趣的是，青蒿素的抗癌作用也可归因于过氧键，且与抗疟原作用具有相同的化学基础。一种普遍的共识认为：铁和血红素或血红素结合蛋白参与了青蒿素的生物还原活化。搭配载铁化合物的青蒿素类药物的活性显著高于单独使用青蒿素类时的活性。研究表明：采用一种血红素合成抑制剂（琥珀酰丙酮）进行化学调节，能降低DHA对HL-60（人早幼粒白血病细胞）的毒性。同样地，使用铁螯合剂（去铁胺）能使化合物灭活。据推测，铁激活的青蒿素通过释放具高烷化活性的碳中心自由基和活性氧自由基（ROS）来诱导损伤。这些自由基在细胞变更中发挥了重要作用，如促进细胞凋亡、停滞生长、抑制血管生成和损伤DNA。青蒿素对肿瘤细胞的选择性归因于ROS的产生。与正常细胞比较，肿瘤细胞可表达更低的抗氧化酶，如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶，从而对ROS损伤更脆弱，因此，增加氧化应激是抗癌药的一种常见作用机理。此外，青蒿素的选择性还可能归因于优先靶向癌症生物标志物或者过多表达的癌基因和蛋白质，而这些分子在正常分化组织中是检测不到的。

与在疟原虫中一样，青蒿素在肿瘤细胞中的分子机制也存有争议。青蒿素类药物的作用可能受氧化应激酶，包括过氧化氢酶、硫氧还原蛋白还原酶、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽S-转移酶家族的表达所调控。一项在HL-60细胞系中的研究显示：早期的快速（1 h）的ROS的产生与细胞凋亡和青蒿素诱导损伤有关；此外，IC₅₀与ROS水平直接相关。相反，在许多试验中，抗氧剂如N-乙酰半胱氨酸和1,2-二羟基苯-3,5-二磺酸（钛铁，铁清除剂）的存在，能减弱青蒿素的活性，从而延迟细胞死亡。青蒿琥酯处理的HeLa细胞中ROS的产生（16 h）早于细胞毒性的发生（48 h），这表明ROS的产生可能是青蒿琥酯诱导损伤的起始事件。线粒体中的电子传递链（ETC）在ROS的产生中发挥重要作用，但是在缺乏ETC的HeLa细胞中仍能观察到细胞毒性，这表明细胞中还存在其他来源的ROS。事实上，越来越多的证据表明，与在疟原虫中的一样，铁激活的青蒿琥酯最早在乳腺癌细胞中的溶酶体中产生氧化应激，线粒体ROS的激活是导致细胞死亡的后续事件。

青蒿素抗肿瘤活性可能也受其他因素所调控，如钙代谢、内质网应激、翻译调控肿瘤蛋白（TCTP——一种结合钙的蛋白质，也被认为是治疗寄生虫的一个靶标）的表达。虽然TCTP基因的表达最初与肿瘤细胞对青蒿素的反应有关，但青蒿素对TCTP的功能性作用还待研究。