基因编辑从实验室到临床的突破，一场与时间的赛跑

这几天有家名叫Editas Medicine的公司频频见诸中外各大医疗、财经媒体，它是CRISPR基因编辑领域全球首家IPO公司。Editas于近日宣布，将于2017年将CRISPR应用于治疗莱伯先天性黑盲病（LCA）的临床试验，这在基因编辑领域属全球首次。Editas的联合创始人是美国MIT神经学家张峰，他因为在CRISPR技术的贡献而被评选为《自然》2013年度十大科学人物。

临床第一剪

莱伯先天性黑朦病(LCA)是一种遗传性视力衰退疾病，造成患者在年轻的时候就出现严重的视力丧失。病因很明确：一种基因突变。如果能把突变的这个基因找出来并替代以“干净”片段，这个致残性疾病就能够得以治愈。对于医疗领域来讲这在五年前还是一场白日梦。其中的意义是，如果这一剪成名，众多的因基因突变产生的疾病得以治愈的日子将能有所期待。

而这一领域中的明星公司Editas在获得了来自比尔盖茨、Google Ventures等著名风投1.63亿美金的投资后，又在今年2月份IPO时成功融资9400万美金，令它在一小撮基因编辑的高端生物科技创业公司里，堪称首富。

是什么使资本变成了追星族？因为至今还没有人知道如何更好地将CRISPR服务于人类疾病治疗。眼睛作为一个器官，小且容易进入，Editas CEO Katrine Bosley 认为选择莱伯先天性黑盲病（LCA）对小魔剪的顺利临床转化是一个很好的切入点。LCA 虽然罕见，但对其的成功治疗具有里程碑式的意义。对于Editas来说，这叫做“proof of concept”，即“您的设想通过了验证！”对于这个成立于2013年，由来自于MIT， UCB和Harvard的科学家们创办的生物科技公司来讲，等于打开了通向更具挑战的疾病治疗（如囊性纤维化）之门。

再来看看Editas强大的临床开发时间表，从2012年CRISPR基因编辑的诞生到Editas准备在2017年将这把小魔剪应用在治疗LCA的人体试验不过五年时间。目前，还没有其它同类公司为类似的临床试验提出过明确的时间表。如果小剪刀奏效，那将是一个巨大的医学突破。

CRISPR小剪刀素描

跃升2015年 Science杂志十大突破之首的CRISPR基因编辑技术从概念上讲并不复杂：你尽可以把它想成一把自带自动导航系统的微缩版小剪刀，要剪的材料是基因。

CRISPR是“成簇的规律间隔的短回文重复序列”的缩写。科学家们将一股RNA编程使它能够找到DNA上的特定片段，然后把这股RNA和一个叫做Cas-9的DNA切割酶连在一起（就是CRISPR-Cas9）。细胞的自然修复机制会将这个正常基因插入DNA的目标区域替代有缺陷的基因，完成对问题DNA的编辑和改造。

早在2007年，一家总部位于丹麦哥本哈根的乳品公司丹尼斯克公司的科学家找到了一种能增强细菌防御噬菌体能力的方法。这一发现使得杜邦公司能够为食品生产培育更强壮的菌株。一些基本的原理也被揭示：细菌具备一种有高度适应性的免疫系统，其防御机制使得它们能够抵御病毒的进攻。大多数细菌和古细菌里有这种天然免疫系统存在。这种可用来对抗入侵的病毒及外源DNA的免疫防御系统就是CRISPR/Cas。

2012年UCB的Jennifer Doudna 和Emmanuelle Charpentier领导的研究小组发表的一篇关键文章揭示了天然免疫系统是如何变成基因编辑工具的，预示了CRISPR的诞生。此后小剪刀在MIT、Harvard、UCB等科学大牛们的精心打磨下，经历了2013年关键的前几步成长以及2014和2015年的跨越式生长，已经变成了分子生物学的一个奇迹。许多科研团队利用它来删除、添加、激活或抑制人体、老鼠、斑马鱼、细菌、果蝇、酵母、线虫和农作物细胞中的目标基因。

CRISPR技术是谁的专利？

其实，Editas把临床实验的时间表安排得很紧还有一个现实问题，公司CEO Bosley说，CRISPR技术现在身陷重大专利纠纷。这个专利纠纷可能让Editas失去对不少独享专利的使用权。

今年3月，美国专利与商标局开始了一项诉讼，重审其在2014年的一项裁定。这项裁定把一项CRISPR关键专利判给了哈佛和MIT附属的布罗德研究所（Broad Institute）的科学家们，注意，没有判给来自UCB的科学家们。争端的核心是：将CRISPR技术运用于包括人在内的较高等动物细胞的基因编辑，这究竟是谁发明的？Editas已经获得了一些CRISPR技术的使用许可，以开发和转化一些来自布罗德研究所团队的特定药物。布罗德研究所的领头人张峰博士也是Editas的联合创始人。

同时，公司的主要竞争者Intellia和CRISPR Therapeutics则主要依靠UCB团队的使用许可证。由于UCB团队的负责人Jennifer Doudna 也是Editas的早期联合创始人，使得这个专利纠纷的局面变得更加复杂。 如果UCB方面控制了专利，Editas的那些许可证将不再有意义。那么公司只能就那些技术的使用进行新的磋商和交易。如果这几方不能达成协议，那么纠纷和诉讼将会持续几年。正如CRISPR Therapeutics的CEO Rodger Novak所说：“知识产权在这个领域是相当复杂的，每个人都知道这其中充满了矛盾。”

这里闪回的是2015年1月份的美国硅谷，身穿黑色礼服的科学家Jennifer Doudna 和Emmanuelle Charpentier因开发强大且应用范围极广的基因组编辑工具CRISPR-Cas9而获得生命科学突破奖（获奖的为什么不是张峰曾引发国内热议）。同年4月15日， 布罗德研究所成功申请了CRISPR-Cas9技术的专利，作为该专利的发明者张锋博士和他的研究所几乎可以控制所有与CRISPR相关的重要商业使用。彼时问题争论的焦点是，谁在什么时候发明了什么？这就涉及到三家大量融资的创业公司，六个大学以及数千页的法律文件。

CRISPR小剪刀技术的发现者之一的科学家Emmanuelle Charpentier对此有过评论，“我非常坚信，这一切在未来会得以澄清，这个故事最终的结局也会是美好的。”

小剪刀技术应用的争议

基因编辑技术其实面临很大的政策与医学伦理争议，尤其是对人类胚胎DNA编辑，一经亮相就登上各大头条并引起广泛关注。相关研究的每次发布都能产生一石激起千层浪的强烈反响。

继去年中山大学黄军教授在Protein and Cells上发表的第一篇关于人类胚胎基因编辑研究（方向：多发于我国南方的？-地中海贫血），广州范勇博士团队于今年4月份发表在J Assist Reprod Genet全球第二篇研究论文（运用人类胚胎基因编辑技术实现HIV免疫）。这两次发表都引起了Nature、Science等国际顶级期刊的极大关注和激烈讨论。出于一种对于改变人体基因组的后果的畏惧，伦理学界的一些人已经呼吁对其全面禁止。那些支持谨慎地进行基因编辑临床应用的人则强调这项技术治疗罕见单基因疾病的潜力。

争论的结果是美国国家科学院为此专门召开了一次国际科学家峰会，峰会的共识是，对人类胚胎的基因编辑可用于基础研究，但禁止临床应用。

鉴于科学的迅猛发展，基因编辑很可能在2016年继续占据科学政策主流问题的地位。CRISPR需要有合适的运用场景，在技术层面上，CRISPR-Cas尤其是其核心技术CRISPR-Cas9虽然新颖，但尚有“脱靶”这样的主要问题和许多的技术难点需要突破。（转化医学网360zhyx.com）