《转》访免疫界最高成就奖得主Sprent教授： CAR-T攻克实体瘤的新思路

  CAR-T在实体瘤中的疗效一直不佳，但是像肺癌、胃癌、肝癌、直肠癌、乳腺癌等这些高发病率的实体瘤难道就不准备开发CAR-T疗法了？NO！NO！NO！ 转化医学网在由中科院生物物理所，中国医药城和上海宇研生物技术公司最近联合主办的上海国际精准医学高峰论坛上采访了免疫界的大佬Jonathan Sprent教授，看看他是怎么解析的。

  转化医学网：Sprent 教授您好！您在免疫学方面有很高的造诣，也是免疫界最高荣誉奖的获得者。给我们简单介绍下您现在的主要研究方向是什么？
  Sprent教授：我的研究领域主要是围绕T细胞生物学，包括T细胞的发育、成熟、分化以及T细胞在B细胞产生抗体时的作用，抗原递呈细胞的研究和细胞以你的研究等。现在的主要研究方向是“怎样来增强免疫反应从而杀伤肿瘤细胞”。免疫学研究在不断的进步，现在我们可以通过增强自身的免疫细胞来杀伤肿瘤细胞，但并不是对所有的肿瘤细胞都是有效的。免疫疗法对血液癌、黑色素瘤、肺癌的疗效还不错，但是对消化系统疾病如肠癌的作用效果不好。所以现在的重点就落在如何采取有效的措施来增强免疫反应，从而消灭癌细胞。
  转化医学网：基础免疫学的哪些关键成果为免疫细胞治疗的临床实践提供科学支撑？
  Sprent教授：免疫系统一般是针对外来的抗原，就像我们的机体里存在那样一些“闸”来控制或阻止过度的免疫反应（目的是保护我们的机体不受损害）。现在基础研究中采取了一些措施，可以将这些“闸”打开，来增强免疫反应。在这种情况下对恶性肿瘤细胞是有效的，对其他的肿瘤细胞作用效果不大。
  转化医学网：免疫细胞治疗的临床试验不断有喜讯传出，那么这些成功是个例还是具有普遍意义？
  Sprent教授：现在的研究显示，CAR-T由于本身的“特性”，对血液瘤（liquid tumor）有效，对实体瘤（solid tumor）效果不佳。在全球最大的临床研究注册网站Clinicaltrials.gov上面进行检索，可以看到目前全球对CAR-T在血液瘤的临床试验比重远大于对实体瘤的临床研究。
  在实体瘤方面，CAR-T疗法对黑色素瘤和肺癌等的作用效果还是比较好的。现在已经有一些公司和科研机构开始通过“改装”的CAR-T的方法来突破是对实体瘤的限制条件。我个人觉得要攻克实体瘤，CAR-T要进行这几方面的“改装”：一方面，跟其他疗法联合使用，先将实体瘤微环境的“阀门”打开，这样方面CAR-T的进入；另一方，与细胞间素、抗体类药物等联合使用，来治疗难治性肿瘤。相关研究表明通过基因修饰使CAR-T共表达一些关键的细胞因子，例如IL-12，对免疫细胞克服实体瘤微环境的抑制有一定的作用。
  转化医学网：免疫细胞治疗实践中存在哪些瓶颈？如何突破？
  Sprent教授：我觉得最重要的一点是抗原！免疫细胞不论是B细胞还是T细胞，抗原都占着主导地位。每种肿瘤细胞的抗原是不一样的，同时抗原因为个体的差异也有所不同，这也就需要我们找到特异性的抗原，只在肿瘤中表达，而在其他的正常细胞中不表达。如果找不到肿瘤特异性的抗原，那么可以找寻其他的方法，比如溶瘤病毒载体、痘病毒载体来进行CAR-T的改良；也可以结合溶瘤病毒+PD1/L1、CTLA4等形成肿瘤的“鸡尾酒”疗法进行攻克。
  转化医学网：现在CAR-T/TCR-T免疫疗法一直被科学界所看好，您怎么看？您预测最快什么时候有产品上市？
  Sprent教授：CAR-T/TCR-T疗法之于传统疗法确实体现了很多优势，让病人少受病痛的折磨。不过这两种方法现在还存在一些问题，比如：细胞因子风暴、如何达到CAR-T的体内存续、如何克服CAR-T的细胞浸润障碍、如何克服免疫抑制障碍以及如何减少毒副作用和脱靶效应等问题，所以也只能说可以有效的缓解肿瘤病人的病情，能否完全治愈现在还不好判断。我们相信随着科技的发展以及医疗大数据的共享，以后还会找到治疗癌症更有效的方法和手段。
  因为我不是做临床研究的，所以不好猜测大概哪年有CAR-T/TCR-T的产品上市。不过随着诺华宣布CTL019在2期r/r ALL临床试验中获得93%的完全应答率，大大鼓舞了人心，所以有人推测在2018年可能就有新产品上市了。因为美国对免疫疗法有着系统的临床研究，并且FDA对其按照生物制药和基因治疗的相关规定进行监管，总的来说监管力度和质量控制都很严格，所以首先上市的应该是美国。
  Jonathan Sprent教授简介
  Sprent教授是国际知名的资深免疫学家，博士毕业后在瑞典Rasel研究所和英国伦敦大学做博士后。1976年起长达30年先后担任美国宾州大学和美国知名的Scripps生物研究所教授，并多年担任Scripps研究所免疫系主任。1988-2002年担任美国免疫学会主席，2015年获得美国免疫学会颁发的终身成就奖，这也是美国免疫界在全球范围颁发的最高荣誉奖。目前Sprent教授是澳大利亚悉尼Garvan医学研究所教授，同时也是上海宇研生物技术公司的专家顾问。（转化医学网360zhyx.com）