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腾讯登录吴一龙教授：2016年美国临床肿瘤学会年会“路线图”
| 导读 | 每年的美国临床肿瘤学会年会就像一个超级“嘉年华”，层出不穷新研究、新热点、新观点、新“明星”（药）令人眼花缭乱。如何能有条不紊地即能抓住重点，又能兼顾热点，大概是每位即将亲身经历或者隔空关注年会的医生的“心事”。为此，记者特别邀请中国临床肿瘤学会（CSCO）理事长、广东省人民医院吴一龙教授，为读者提前圈点“2016年美国临床肿瘤学会年会”学术亮点，希望能为读者绘制一幅清晰的“参会路线图”。 |
每年的美国临床肿瘤学会年会就像一个超级“嘉年华”，层出不穷新研究、新热点、新观点、新“明星”（药）令人眼花缭乱。如何能有条不紊地即能抓住重点，又能兼顾热点，大概是每位即将亲身经历或者隔空关注年会的医生的“心事”。为此，记者特别邀请中国临床肿瘤学会（CSCO）理事长、广东省人民医院吴一龙教授，为读者提前圈点“2016年美国临床肿瘤学会年会”学术亮点，希望能为读者绘制一幅清晰的“参会路线图”。
今年，吴教授领导参与的3项肺癌研究将在年会上通过壁报讨论（poster discussion）、壁报（poster）形式的公布结果，让我们由点及面，从研究及领域，听吴教授娓娓道来。
吴一龙教授：今年有3项我作为主要研究者（PI）的临床研究将在年会上公布结果。
“所以我觉得这个研究会被选上poster discussion的最重要的地方，就是开拓了一个新的领域。在这个研究之后，所有关于cMET抑制剂克服耐药的研究，基本上都延续着这一思路来做的。”
第一项是入选壁报讨论的“Phase （Ph） II safety and efficacy results of a single-arm ph ib/II study of capmatinib （INC280） + gefitinib in patients （pts） with EGFR-mutated （mut） cMET-positive （cMET+） non-small cell lung cancer （NSCLC）（摘要号9022）”。
在一线EGFR-TKI耐药的患者中大约有15%~20%出现cMET扩增。在2012年开始这个针对cMET抑制剂的研究时，我提出了一个设想，如果患者是由于出现cMET扩增导致对EGFRTKI耐药，那么EGFR通路应该还是活跃的，因此要克服耐药，应该在原有通路抑制的基础上联合cMET通路抑制剂，而不应是直接换药。
在这个设想的基础上，我们进行了I期和II期研究，并在2014年的美国临床肿瘤学会年会上报道了I期研究的结果，当时我们看到了两药联合（capmatinib和gefitinib）的安全性非常好，并显现了一定的疗效。时隔两年，在今年的年会上，我们把I期研究做到了II期，在总共的100例患者中，我们看到疗效是非常可喜的。cMET阳性且没有T790M突变的病人，我们用这种联合治疗，在2期可评价的90例患者中，有效率为31%，进一步选择基因拷贝数（GCN）≥6的患者，有效率可以达到50%，而且疾病控制率在84%以上。
这个研究最有特色之处有三点：
第一，我们第一次采用了两个靶向药物联合来进行克服耐药的临床试验，这是以前没有见到过的，是非常新的思路。
第二，针对通路活化的生物标志物检测方法，我们没有放弃免疫组化（IHC）。为什么会这样选择呢？首先，cMET突变的发生率非常低，仅有1%左右，不适宜作为筛选标准，而用FISH的方法检测cMET 扩增的阳性率在10%左右，也非常低；但是如果我们用IHC来选择患者，阳性率在25%左右，这使获益的人群扩大了。虽然这只是II期研究，进一步确定哪一种检测方法、哪一个生物标志物更好，需要更多研究，但是，我们在这里面提出来跟过去的检测突变不同的思路，是一个很独特的地方。
第三，通过这项研究奠定了一个基础，就是这种治疗模式基本上是成立的，我们需要一项III期临床试验来确认，有了这个模式之后，我们可以在20%左右的EGFR耐药患者中找到临床上相对有效的方法进行治疗。
所以我觉得这个研究会被选上poster discussion的最重要的地方，就是开拓了一个新的领域。在这个研究之后，所有关于cMET抑制剂克服耐药的研究，基本上都延续着这一思路来做的。
“这项研究是迄今为止、最大样本量的真正II期研究，证实ROS 1可以作为新治疗的靶点。”
“Phase II study of crizotinib in east Asian patients （pts） with ROS1-positive advanced non-small cell lung cancer （NSCLC）（摘要号9020）”是我作为PI的、第二项入选poster discussion的研究，研究入组的绝大多数患者来自于中国。但由于ASCO?限制每位研究者作为第一作者只能投一篇稿件，本研究投稿时的牵头人才确定为研究顾问委员会中另外一位日本学者。
这项研究第一次在亚太地区的ROS1重排的患者中明确看到克唑替尼（crizotinib）治疗的有效率非常好。这个研究的意义在于，既往在全球有两个crizotinib治疗ROS1重排非小细胞肺癌的研究，一个是北美的I期研究纳入50例病人；另外一个是欧洲做的，也就是30多例的样本量。而我们的研究纳入了120多例患者，因此，这项研究是迄今为止、最大样本量的真正II期研究，证实ROS 1可以作为新治疗的靶点。正因为如此，同时数据又是来自亚洲，把ROS1从北美、欧洲到中国、到亚太地区所有的都串起来了，证实了克唑替尼针对这个新靶点的作用。
“这是一个非常重要的研究，确认了ALK作为一线治疗靶点的重要性。”
“Phase 3 study of first-line crizotinib vs pemetrexed/cisplatin or carboplatin （PCC） in East Asian patients （pts） with ALK+ advanced non-squamous nonsmall cell lung cancer （NSCLC）。”是第三项研究。陆舜教授作为本项研究的顾问委员会成员而成为本次大会投稿的第一作者。这是第二个全球的III期多中心临床研究，在ALK重排患者中头对头比较crizotinib与化疗的疗效，在亚洲患者中再次证实一线治疗crizotinib优于化疗。从科学的可重复性原则来说，有效靶点的治疗需要两个以上临床试验予以确认；对于ALK抑制剂一线治疗来讲，这是一个非常重要的研究，确认了ALK作为一线治疗靶点的重要性。这突显了我们这项研究的重要性。
“今年由我们中国研究者领导的3个临床试验，体现了一个非常鲜明的特点，我们把晚期的肺癌的靶点进一步细分，”把蛋糕切的更细“，完美地诠释了今天精准医学的理念。今年我们中国肺癌团队取得了这样的结果，我觉得还是蛮令人高兴的，因为大家知道，肺癌是全世界的大病，我们一下有这么三个重要的研究发表，在强手如林的情况下得到一席之地，非常不容易！”
今年年会上将公布的肺癌领域研究中，您会特别关注哪几项？
吴一龙教授：今年年会的肺癌研究中，首先有两个关于脑转移的口头报告（oral abstract）研究我觉得值得关注。
第一项是由韩国的Myung-Ju Ahn作为第一作者的研究“Phase I study of AZD3759, a CNS penetrable EGFR inhibitor, for the treatment of non-small-cell lung cancer （NSCLC） with brain metastasis （BM） and leptomeningeal metastasis （LM）（摘要号 9003）”。这是一项I期的临床研究，但是能够入选口头报告（oral abstract），它的意义就在于，脑转移是肺癌治疗中非常棘手的问题，而这项研究第一次告诉我们，通过这样的一个专门设计能够通过血脑屏障的药物可以有效地克服脑转移，开拓了一条新的研究的思路。这是我觉得值得期待的。
第二项研究，是来自中国台湾的杨志新教授报告“Osimertinib activity in patients （pts） with leptomeningeal （LM） disease from non-small cell lung cancer （NSCLC）： Updated results from BLOOM, a phase I study （摘要号9002）”。肺癌脑转移是个难题，脑膜转移更是难中之难了，Ostimertinib在这方面显示出一定的疗效，12个患者，7个改善，2个稳定，这样的结果，值得期待。
“在这两个研究一个是来自韩国，一个是来自台湾，也就是说我们东亚地区的研究者在ASCO的声音越来越响了，总体而言，这两个试验因为病例数少，充其量就是提示一个继续研究的信号而已。那为什么台湾和韩国能够获得这些口头报告（oral abstract）的机会呢，这跟他们能够早期地领导开展I期临床试验有关系。而我们中国这种I期几乎没有。中国如果在新药的研发上想有突破，让老百姓更快用到药，我们要更快地开展I期的临床研究，这样才能够在创新性等很多方面达到跟东亚地区同行同样的水平。反之，我们还是落后于国际，特别是落后于东亚的同行。”
当然了，第二个就是在今年的年会里还会公布一些免疫治疗的新结果，但是这里我不想阐述更多，我只是希望大家可以非常理性地看待免疫治疗。尽管免疫治疗在今天非常“热”，但是有效率还是比较低，基本上都在20%，今年大会报道的非小细胞肺癌一线治疗的尝试，似乎有效率和无进展生存都不是很乐观。所以我还是坚持我一直的观点，免疫治疗一定要选择病人，这样才可以把有效率提高上去，尽管目前赖以选择的标志物不像靶向药物那样满意。如果没有选择的话，将来免疫治疗还是会陷入一个低有效率、无法体现治疗价值的情况。
第三，今年我们又看到另外一个非常重要的迹象，就是关于小细胞肺癌（SCLC）靶向治疗取得突破，针对DDL3过表达靶点的I期研究，去年公布的结果，有效率高达42%。即将在6月5日上午公布的该研究的LBA最新进展口头报告，如果重复了这样的结果，无疑是小细胞肺癌的一个里程碑事件。这是第一个在SCLC看到明确的靶点，而且治疗达到了与NSCLC同样的效果。这项研究启发意义是无穷的。如果结果在II期试验，直至III期试验能重复的话，马上会变成小细胞肺癌的标准治疗，这是一个非常重要的、需要关注的热点。我们非常有理由相信，如果小细胞肺癌能找到治疗靶点，鳞癌同样也是可以找到的，这会激励我们在这方面做更多的工作。
除了关注肺癌领域以外，您在2016年美国临床肿瘤学会年会的行程里面还会关注那些专场和学术话题呢？
吴一龙教授：现在我更关心的是美国临床肿瘤学会年会上提示一个什么样的方向。我觉得今年非常有趣的是在不少的报告中，研究的着眼点不再局限在某一个治疗方式、方法的重大突破上，而是在更多关注“肿瘤治疗的价值”。
现在大家都意识到了肿瘤治疗是非常昂贵的，所以我们更应该总体上把握治疗的价值。我体会到，ASCO在去年提出了肿瘤治疗的价值之后，今年又通过选择进入会议报告的研究，体现其在这种治疗的价值中的明确导向。我想这也会影响到以后我们大家对肿瘤治疗的认识，是应该非常理性的。基于这一点，让我们回头看看免疫治疗，如果不选择病人，有效率只有20%，等于说80%的患者每个月要花上十几万来做无用的治疗。关注治疗的价值，这是非常难得的，也是非常重要的。
American Society of Clinical Oncology is a registered trademark of American Society of Clinical Oncology, Inc. All rights reserved.（转化医学网360zhyx.com）
今年，吴教授领导参与的3项肺癌研究将在年会上通过壁报讨论（poster discussion）、壁报（poster）形式的公布结果，让我们由点及面，从研究及领域，听吴教授娓娓道来。
吴一龙教授参加2015年美国临床肿瘤学会年会
您领导的3项肺癌临床研究将在2016年美国临床肿瘤学会年会上公布，能否请您介绍一下。吴一龙教授：今年有3项我作为主要研究者（PI）的临床研究将在年会上公布结果。
“所以我觉得这个研究会被选上poster discussion的最重要的地方，就是开拓了一个新的领域。在这个研究之后，所有关于cMET抑制剂克服耐药的研究，基本上都延续着这一思路来做的。”
第一项是入选壁报讨论的“Phase （Ph） II safety and efficacy results of a single-arm ph ib/II study of capmatinib （INC280） + gefitinib in patients （pts） with EGFR-mutated （mut） cMET-positive （cMET+） non-small cell lung cancer （NSCLC）（摘要号9022）”。
在一线EGFR-TKI耐药的患者中大约有15%~20%出现cMET扩增。在2012年开始这个针对cMET抑制剂的研究时，我提出了一个设想，如果患者是由于出现cMET扩增导致对EGFRTKI耐药，那么EGFR通路应该还是活跃的，因此要克服耐药，应该在原有通路抑制的基础上联合cMET通路抑制剂，而不应是直接换药。
在这个设想的基础上，我们进行了I期和II期研究，并在2014年的美国临床肿瘤学会年会上报道了I期研究的结果，当时我们看到了两药联合（capmatinib和gefitinib）的安全性非常好，并显现了一定的疗效。时隔两年，在今年的年会上，我们把I期研究做到了II期，在总共的100例患者中，我们看到疗效是非常可喜的。cMET阳性且没有T790M突变的病人，我们用这种联合治疗，在2期可评价的90例患者中，有效率为31%，进一步选择基因拷贝数（GCN）≥6的患者，有效率可以达到50%，而且疾病控制率在84%以上。
这个研究最有特色之处有三点：
第一，我们第一次采用了两个靶向药物联合来进行克服耐药的临床试验，这是以前没有见到过的，是非常新的思路。
第二，针对通路活化的生物标志物检测方法，我们没有放弃免疫组化（IHC）。为什么会这样选择呢？首先，cMET突变的发生率非常低，仅有1%左右，不适宜作为筛选标准，而用FISH的方法检测cMET 扩增的阳性率在10%左右，也非常低；但是如果我们用IHC来选择患者，阳性率在25%左右，这使获益的人群扩大了。虽然这只是II期研究，进一步确定哪一种检测方法、哪一个生物标志物更好，需要更多研究，但是，我们在这里面提出来跟过去的检测突变不同的思路，是一个很独特的地方。
第三，通过这项研究奠定了一个基础，就是这种治疗模式基本上是成立的，我们需要一项III期临床试验来确认，有了这个模式之后，我们可以在20%左右的EGFR耐药患者中找到临床上相对有效的方法进行治疗。
所以我觉得这个研究会被选上poster discussion的最重要的地方，就是开拓了一个新的领域。在这个研究之后，所有关于cMET抑制剂克服耐药的研究，基本上都延续着这一思路来做的。
“这项研究是迄今为止、最大样本量的真正II期研究，证实ROS 1可以作为新治疗的靶点。”
“Phase II study of crizotinib in east Asian patients （pts） with ROS1-positive advanced non-small cell lung cancer （NSCLC）（摘要号9020）”是我作为PI的、第二项入选poster discussion的研究，研究入组的绝大多数患者来自于中国。但由于ASCO?限制每位研究者作为第一作者只能投一篇稿件，本研究投稿时的牵头人才确定为研究顾问委员会中另外一位日本学者。
这项研究第一次在亚太地区的ROS1重排的患者中明确看到克唑替尼（crizotinib）治疗的有效率非常好。这个研究的意义在于，既往在全球有两个crizotinib治疗ROS1重排非小细胞肺癌的研究，一个是北美的I期研究纳入50例病人；另外一个是欧洲做的，也就是30多例的样本量。而我们的研究纳入了120多例患者，因此，这项研究是迄今为止、最大样本量的真正II期研究，证实ROS 1可以作为新治疗的靶点。正因为如此，同时数据又是来自亚洲，把ROS1从北美、欧洲到中国、到亚太地区所有的都串起来了，证实了克唑替尼针对这个新靶点的作用。
“这是一个非常重要的研究，确认了ALK作为一线治疗靶点的重要性。”
“Phase 3 study of first-line crizotinib vs pemetrexed/cisplatin or carboplatin （PCC） in East Asian patients （pts） with ALK+ advanced non-squamous nonsmall cell lung cancer （NSCLC）。”是第三项研究。陆舜教授作为本项研究的顾问委员会成员而成为本次大会投稿的第一作者。这是第二个全球的III期多中心临床研究，在ALK重排患者中头对头比较crizotinib与化疗的疗效，在亚洲患者中再次证实一线治疗crizotinib优于化疗。从科学的可重复性原则来说，有效靶点的治疗需要两个以上临床试验予以确认；对于ALK抑制剂一线治疗来讲，这是一个非常重要的研究，确认了ALK作为一线治疗靶点的重要性。这突显了我们这项研究的重要性。
“今年由我们中国研究者领导的3个临床试验，体现了一个非常鲜明的特点，我们把晚期的肺癌的靶点进一步细分，”把蛋糕切的更细“，完美地诠释了今天精准医学的理念。今年我们中国肺癌团队取得了这样的结果，我觉得还是蛮令人高兴的，因为大家知道，肺癌是全世界的大病，我们一下有这么三个重要的研究发表，在强手如林的情况下得到一席之地，非常不容易！”
今年年会上将公布的肺癌领域研究中，您会特别关注哪几项？
吴一龙教授：今年年会的肺癌研究中，首先有两个关于脑转移的口头报告（oral abstract）研究我觉得值得关注。
第一项是由韩国的Myung-Ju Ahn作为第一作者的研究“Phase I study of AZD3759, a CNS penetrable EGFR inhibitor, for the treatment of non-small-cell lung cancer （NSCLC） with brain metastasis （BM） and leptomeningeal metastasis （LM）（摘要号 9003）”。这是一项I期的临床研究，但是能够入选口头报告（oral abstract），它的意义就在于，脑转移是肺癌治疗中非常棘手的问题，而这项研究第一次告诉我们，通过这样的一个专门设计能够通过血脑屏障的药物可以有效地克服脑转移，开拓了一条新的研究的思路。这是我觉得值得期待的。
第二项研究，是来自中国台湾的杨志新教授报告“Osimertinib activity in patients （pts） with leptomeningeal （LM） disease from non-small cell lung cancer （NSCLC）： Updated results from BLOOM, a phase I study （摘要号9002）”。肺癌脑转移是个难题，脑膜转移更是难中之难了，Ostimertinib在这方面显示出一定的疗效，12个患者，7个改善，2个稳定，这样的结果，值得期待。
“在这两个研究一个是来自韩国，一个是来自台湾，也就是说我们东亚地区的研究者在ASCO的声音越来越响了，总体而言，这两个试验因为病例数少，充其量就是提示一个继续研究的信号而已。那为什么台湾和韩国能够获得这些口头报告（oral abstract）的机会呢，这跟他们能够早期地领导开展I期临床试验有关系。而我们中国这种I期几乎没有。中国如果在新药的研发上想有突破，让老百姓更快用到药，我们要更快地开展I期的临床研究，这样才能够在创新性等很多方面达到跟东亚地区同行同样的水平。反之，我们还是落后于国际，特别是落后于东亚的同行。”
当然了，第二个就是在今年的年会里还会公布一些免疫治疗的新结果，但是这里我不想阐述更多，我只是希望大家可以非常理性地看待免疫治疗。尽管免疫治疗在今天非常“热”，但是有效率还是比较低，基本上都在20%，今年大会报道的非小细胞肺癌一线治疗的尝试，似乎有效率和无进展生存都不是很乐观。所以我还是坚持我一直的观点，免疫治疗一定要选择病人，这样才可以把有效率提高上去，尽管目前赖以选择的标志物不像靶向药物那样满意。如果没有选择的话，将来免疫治疗还是会陷入一个低有效率、无法体现治疗价值的情况。
第三，今年我们又看到另外一个非常重要的迹象，就是关于小细胞肺癌（SCLC）靶向治疗取得突破，针对DDL3过表达靶点的I期研究，去年公布的结果，有效率高达42%。即将在6月5日上午公布的该研究的LBA最新进展口头报告，如果重复了这样的结果，无疑是小细胞肺癌的一个里程碑事件。这是第一个在SCLC看到明确的靶点，而且治疗达到了与NSCLC同样的效果。这项研究启发意义是无穷的。如果结果在II期试验，直至III期试验能重复的话，马上会变成小细胞肺癌的标准治疗，这是一个非常重要的、需要关注的热点。我们非常有理由相信，如果小细胞肺癌能找到治疗靶点，鳞癌同样也是可以找到的，这会激励我们在这方面做更多的工作。
除了关注肺癌领域以外，您在2016年美国临床肿瘤学会年会的行程里面还会关注那些专场和学术话题呢？
吴一龙教授：现在我更关心的是美国临床肿瘤学会年会上提示一个什么样的方向。我觉得今年非常有趣的是在不少的报告中，研究的着眼点不再局限在某一个治疗方式、方法的重大突破上，而是在更多关注“肿瘤治疗的价值”。
现在大家都意识到了肿瘤治疗是非常昂贵的，所以我们更应该总体上把握治疗的价值。我体会到，ASCO在去年提出了肿瘤治疗的价值之后，今年又通过选择进入会议报告的研究，体现其在这种治疗的价值中的明确导向。我想这也会影响到以后我们大家对肿瘤治疗的认识，是应该非常理性的。基于这一点，让我们回头看看免疫治疗，如果不选择病人，有效率只有20%，等于说80%的患者每个月要花上十几万来做无用的治疗。关注治疗的价值，这是非常难得的，也是非常重要的。
American Society of Clinical Oncology is a registered trademark of American Society of Clinical Oncology, Inc. All rights reserved.（转化医学网360zhyx.com）
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