患者悄然“被研究” 多家医院违规使用无证试剂

  继“魏则西事件”牵出免疫细胞治疗运用于临床治疗之后，未经注册的体外诊断试剂被用于临床诊断再次曝光。
  今年年初，媒体报道称，北京、上海、南京等地的多家知名医院、研究所，近年来曾将本应“仅供研究”的未经注册的体外诊断试剂用于临床诊断。这些用于检测人体体液等样本的试剂，其准确程度极大影响了医生下一步诊断。
  记者调查发现，除了多家医疗机构使用“无证试剂”外，部分第三方检测机构所使用诊断试剂的来源也存疑问。为全国16000多家医疗机构提供医学检验外包服务的金域检验，今年3月份刚刚披露IPO申报稿。记者发现，金域检验的第二大试剂供应商上海曼贝生物技术有限公司生产或代理的发光试剂并未经过注册。
  近年来中国体外诊断产品行业虽处产业发展初期阶段，但行业增速达到了20%以上，到2015年中国体外诊断行业规模已达到320亿元。不过行业高速增长背后，无证试剂已成为行业发展的隐患。
  研究变诊断
  体外诊断行业的这次巨变，源于近两年以来国家食品药品监督管理总局(以下简称“CFDA”)对全国体外诊断试剂生产、经营企业以及医疗机构的排查行动，而排查结果显示，体外诊断试剂龙头企业以及全国最知名的医疗机构都牵涉其中。
  2014年、2015年，北京协和医院、上海儿童医院、中国医学科学院皮肤病研究所，也被当地食药监部门发现使用赛默飞世尔科技(中国)有限公司(以下简称“赛默飞”)的无证器械，北京协和医院还因此被行政处罚35.28万元。
  中国体外诊断产品商业企业协会一位会员李强(化名)用“震惊”这个词来表达自己对这个事件的看法。他告诉记者，体外诊断这个行业目前仍保持以20%的增速快速发展，跨国企业没有必要也没有动力冒险去向医疗机构销售无证试剂，因此发生这样一件事，行业里很多人都难以理解。
  CFDA于2007年4月通过的《体外诊断试剂注册管理办法(试行)》(国食药监械[2007]229号)第十五条规定，“仅用于研究、不用于临床诊断的产品不需要申请注册，但其说明书及包装标签上必须注明‘仅供研究、不用于临床诊断’的字样”。这等于在当时为未注册的试剂留下了一道“口子”。直到2014年6月，这一条才从新修订的《体外诊断试剂注册管理办法》中被删去。
  在此7年间，有生产企业利用该条规定，所生产的体外诊断试剂并未注册，且仅在包装盒上标示“仅供研究、不用于临床诊断”字样。这种不完全合规的试剂以“科研”名义被销售给二级甚至三级医疗机构，进而用于临床诊断。
  李强告诉记者，未经注册的体外诊断试剂，只有具备临床试验资质的医院才能作为实验教学使用，一般不会流入临床诊断，赛默飞出现这样的事件当属个案。
  2014年3月13日，CFDA《关于印发医疗器械“五整治”专项行动方案的通知》明确了使用无证产品的处罚依据。针对医疗机构使用无证体外诊断试剂的，依照《医疗器械监督管理条例》第四十二条进行处罚，并通报同级卫生主管部门。
  对于排查结果，赛默飞向本报回复邮件称，公司产品及解决方案一贯遵守中国各项法律法规。对于所有科研用过敏原试剂，除了在产品说明书和产品包装上显著标明“仅供研究，不用于临床诊断”字样外，还在产品正式销售前与客户签署相关科研协议，并明确告知仅限科研项目而不能使用于临床诊断。
  对于未经注册的试剂，赛默飞表示此类科研用过敏原试剂均已获得欧盟CE认证，并在欧盟及其他国家正常销售。在中国，因为担心部分科研用过敏原试剂被用于临床诊断，赛默飞自2016年4月起在全国范围内停止了科研用过敏原试剂的销售。未来将继续积极配合食药监部门，并加强审核措施，确保所有产品的销售都符合中国的法律法规。
  低风险诱惑
  不过，对于CFDA的排查结果，北京鼎臣医药管理咨询中心创始人史立臣也有自己的解读。
  他认为，不排除大型跨国企业利用我国针对临床试验监管不严，以及对受试者有害赔偿责任过低的漏洞，与大型公立医院合作，获取大量实验数据。
  一般来说，国外在执行临床试验前，试验主持者必须向受试者做翔实、充分的试验说明，并告知发生副作用与危险的可能，让受试者在自由意志下做出最有利于其本身的决定。而且，受试者即使签署了同意书，有些权利仍受到保障，如可随时询问该药物或试剂最新的研究进展，可随时了解发生不良反应后医生将如何处理等。
  此外，受试者也有权利随时无条件地撤回同意书，退出临床试验。试验主持者在拟定知情同意书时，会把所有可能发生的意外和风险都交待清楚，以此保障受试者权益，并降低研发者该承担的风险。一旦发生意外，则由保险公司负责赔偿。
  “在中国，由于对受试者医疗赔偿低，医院很难招募到大量的受试者，因此有的医院甚至在患者不知情的情况下做起了临床试验。而一旦出现医疗事故，有的医院也会主动遮掩。”史立臣告诉记者。
  2013年，全国卫生产业企业管理协会常务副秘书长范浩信曾公开表示，外国药企选择中国作为临床试验基地，与中国受试者缺乏维权知识和意识有关，尤其在农村地区，加之国内对药品临床试验的监管力度明显不及欧美国家，导致药企对试验不良后果所承担的成本大大降低。
  跨国企业由于很多试剂都已经在其他国家做完了临床实验，并已经被批准上市，安全性应该有一定保障。但是这些试剂进入中国市场，仍需要经过我国CFDA的注册批文。
  李强告诉记者，这些跨国企业的试剂进入中国，需要在符合要求的市级疾控中心、专科医院等进行临床试验，并做好临床结果的统计工作，以便于形成临床报告。每种试剂批文至少得花费6万~8万元，一般跨国企业的试剂都是以几十种为一个组合进行注册，所以仅这一套试剂的批文费用就得几百万元，而审批时间大概需要接近两年时间。
  史立臣告诉记者，很多大型跨国企业更看中临床试验质量和进度，中国的病人比较多，疾病种类多，病人受其他药物或试剂的影响也比较少，更易于观察试验效果。但是由于中国患者很难清楚地了解到药物或试剂的不良反应，对于临床试验很抵触，一些不规范中介会向受试者隐瞒临床试验的危险性。
  “事实上，CFDA向上海儿童医院、协和医院这种知名医疗机构进行通报和处罚，已经说明了事态的严重性。但是处罚结果明显偏轻，且对上游生产企业并没有罚款措施。这是否会助长上游试剂生产企业加大将无证试剂推向临床诊断的动力呢?”史立臣表示。
  自去年以来，全国范围内已经开展了体外诊断试剂风险排查工作，仅福建省就有570家企业及单位被责令整改，其中整改生产企业24家、经营企业125家、使用单位421家。这次排查也被称为全国体外诊断试剂史上最大的核查风暴，不过最终结果却并未出现较大的处罚数额。
  监管困境
  使用无证试剂，医疗机构或许有更多的动力。
  记者了解到，由于国家陆续取消公立医院15%的药品加成，以前依靠以药养医的日子一去不复返。很多中小医院希望借诊断及医疗服务来保持医院的营收平衡。
  据记者调查，北京部分一、二级医院在“以药养医”的时代，很多体外诊断的业务都是交给第三方医检公司去做，不过近两年以来，医院在不断收回诊断业务，希望借此来抵消因取消药品加成而带来的收入锐减。比如，血常规检查以前只有少数几项能够在该医院做，如今类似于癌症检测等比较复杂的检测，医院也通过购买试剂及设备进行筛查业务，整套血液筛查大概需要花费2000多元，一些医院领导们甚至鼓励大夫给患者开诊断的方子。由于北京医保支付对这些检查也进行了全覆盖，患者实际只需要花费10%的检测费用，因此患者在该医院检查的人数有增无减。
  目前，医疗机构与第三方医检的竞争在全面取消医药加成之后将会变得更加激烈。
  全国最大的第三方医检机构金域检验于今年年初发布了IPO招股说明书，该公司2014年度及2015年1~9月营业收入18.24亿元和17.11亿元，净利润达7886.27万元和1.13亿元，不过随之而来的也是巨大的成本。从公司利润表可以看出，营业成本以外的其他费用占据了金域检测大量的成本。金域检测2013年和2014年的主营业务毛利润分别为5.97亿元和8.3亿元，毛利润随着产能扩充增长明显，但是最终体现在净利润上的业绩则并不好看，主要是销售费用和管理费用上无法有效进行节制。
  金域检验在全国的27个省会城市(包括香港)拥有省级中心实验室，可检测2200余项检验项目，每天为30个省(直辖市、自治区、特别行政区)的16000多家医疗机构提供医学检验外包服务，覆盖全国98%人口所在的区域。广大的业务区域范围也意味着金域检验要支付巨大的销售成本和管理成本，这两部分费用在实力极强的大型公立三甲医院面前，前者可以省去，后者则可以随医院体系的综合管理而抵消。
  “因此，公立医院肯定会把检测这块蛋糕抢回来。此外，由于患者对公立医院的信任程度更高，一些大型公立医院的全年门诊量甚至高于金域检验所有检验中心全年的业务量，因此大型公立医院在试剂的议价能力上也会超过第三方医检机构。”史立臣告诉记者。
  不过，与第三方医检的商业用途不同，很多公立医院在开展体外诊断业务的同时，本身还具备开展无证试剂临床科研的资格，是否尊重患者的知情权，是否将其用于诊断依据，以及是否向患者收取诊断费用，这些都让无证试剂监管变得异常艰难。
（转化医学网360zhyx.com）