【NEJM】综述：肺癌基因组学发现的临床意义

  Charles Swanton与Ramaswamy Govindan两位教授合作在最近的新英格兰医学杂志发文，全面综述肺腺癌、鳞癌和小细胞肺癌这三种常见的病理类型的大规模基因组学研究发现，及其在肺癌的发生发展和临床诊疗中的意义。
  基因组变异
  基因组概览
  肺癌与吸烟高度相关，是突变负荷最强的少数几种肿瘤之一。C→A碱基替换是与烟草暴露相关的特点，主要见于吸烟的腺癌，而非不吸烟腺癌病人。全外显子组测序发现吸烟的肺癌患者每百万碱基对中就有8-10个体细胞突变频率，不吸烟患者则是0.8-1个突变。肺癌基因组的复杂性还体现在大量的染色体拷贝数变异与基因重排。
  染色体变化与拷贝数变异
  肺癌样本的拷贝数分析已经鉴定出一些不同病理亚型共有的变异，其他变异多在某些特定亚型中富集。例如，3号染色体短臂（3p）包含了多个抑癌基因，时常在各种肺癌亚型发生的早期出现缺失。肺癌其他常见的缺失位点还包括CDKN2A，编码ARF和p16蛋白，分别调控p53和CDK4/6/pRB轴。染色体的选择性扩增则倾向于组织学特异性，如鳞癌和小细胞癌的SOX2与腺癌的NKX2-1。
  DNA单核苷酸变异、插入与缺失
  现代高通量测序技术可以相当准确地鉴定出基因组的单个碱基对变异。肺腺癌最常见的突变致癌基因是KRAS(33%)、EGFR（14%）、BRAF（10%）、PIK3CA（7%）和MET（7%）。经常突变的抑癌基因有TP53（46%）、STK11（17%）、KEAP（17%）、NF1（11%）、RB1（4%）和CDKN2A（4%）。10%的腺癌具有染色质修饰基因（SETD2、ARID1A和SMARCA4和RNA剪切基因（RBM10和U2AF1）的突变。
  尽管鳞癌和腺癌都具有TP53和CDKN2A的高频突变，但鳞癌较少具有编码受体酪氨酸激酶的基因突变，更多的是PTEN、NOTCH1、RB1等抑癌基因的功能缺失。
  小细胞肺癌常出现基因的失活突变，如RB1、RBL1、RBL2、TP53和PTEN；RNA调控基因（XRN1）；编码G蛋白偶联受体通路分子的基因（RGS7和FPR1）以及中心体调控基因（ASPM、ALMS1和PED4DIP）。
  表观遗传学改变
  除了DNA序列改变，基因转录还收组蛋白修饰和DNA甲基化等表观遗传学改变的影响。染色质修饰基因（SMARCA4、ARID1A和SETD2）的突变已在腺癌中报道。小细胞肺癌中已发现CREBBP和EP300的突变（可影响组蛋白转移酶活性）和MLL基因（甲基转移酶）的突变。
  转录组变异
  转录组分析发现了DNA系列变异对RNA转录本、剪切位点突变和基因融合的影响。腺癌的MET基因剪切位点突变导致了14号外显子跳跃，形成持续活化的稳定蛋白。腺癌基因融合和重排涉及ALK、ROS、NTRK1、NRG1、FGFR4、ERBB4、BRAF和RET，成为治疗靶点。鳞癌中的FGFR家族基因重排同样是一个潜在的治疗靶点。然而，小细胞肺癌的多数重排，如MYCL1、CREBBP、PTEN、RB1和TP73等，目前尚不足以用于靶向治疗。
  细胞起源
  呼吸道上皮由多种细胞构成，细胞的成分和比例呈现高度异质性。近端呼吸道以基底细胞、杯状细胞、神经内分泌细胞、纤毛细胞和克拉克细胞为主，而肺泡则由I型和II型肺泡细胞组成。肺癌的最终组织学成分似乎取决于起源细胞特定分子特征、调控分化通路的变异以及这些过程中的细胞环境（如下图）。小鼠实验提示，TP53 和RB1的缺失足以导致小细胞肺癌的发生。支气管肺泡管的II型肺泡细胞、克拉克细胞是小鼠腺癌的起源细胞。II型肺泡细胞在I型和II型细胞更新过程中发挥重要作用，该过程受I型细胞的死亡诱导，取决于EGFR、RAS和TGF-β信号通路。近端呼吸道的基底细胞被假定为鳞癌的起源细胞，尽管仍缺乏明确的功能性证据。对动物肿瘤起始细胞在肿瘤进展中各个时间点进行全面的分子分析将极大地提高我们对肿瘤起始和进展分子事件的认识。