Cell Rep：脂肪如何变得致命？

  以血糖形式存在的糖，为细胞提供了必要的能量。当它通常的饮食来源——碳水化合物稀缺时，肝脏就在脂肪的帮助下生产它。但是最近约翰霍普金斯大学的一项新研究增加了证据表明，当肝脏的能力受损时，其他组织可以介入葡萄糖的生产，肝脏中的脂肪分解对于保护其免受脂肪的致命袭击，是必不可少的。这些新的结果来自于小鼠研究，可以帮助研究人员更好地理解越来越多的致命性代谢疾病，它们影响着身体如何处理营养物质。相关结果发表在6月16日的《Cell Reports》杂志。
  约翰霍普金斯大学医学院的生物化学副教授Michael Wolfgang指出：“我们感到惊讶的是，当肝脏生成葡萄糖的能力受损时，其他组织——包括肾脏和肠道，可以补偿的这么好，但话又说回来，在生物学中，如此重要的器官为了生存而具有后备系统，提供给细胞能量，并不罕见。”
  Wolfgang说，根据教科书，在饥饿时，保持血糖的能力——称为糖质新生，需要脂肪酸的分解和处理，这称为脂肪酸氧化。同时，人们认为，大约90%的糖质新生发生在肝脏中，而另外10%发生在肾脏和肠道。所以，当他和他的团队从小鼠肝细胞中删除基因Cpt2时——脂肪酸氧化所必需的，他们认为，没有持续供应的碳水化合物小鼠将不能生存。
  Wolfgang说：“小鼠在前两周以母亲的乳汁为食，乳汁含有高水平的脂肪和低水平的碳水化合物。让我们感到惊讶的是，当它们的肝脏燃烧脂肪来制造葡萄糖和酮的能力受损时，它们表现的还很好。”
  Wolfgang解释说，当酶分解高能化合物——脂肪酸时，它们产生多个乙酰辅酶A分子，其被归纳成两种不同的反应。一种反应产生含有能量的ATP分子，它们可以用来制造葡萄糖以维持没吃过碳水化合物的动物体内的血糖水平。另一种反应产生叫做酮的分子，当葡萄糖稀缺时，它可以被一些组织（如大脑）用作替代能源。
  研究人员也惊讶的看到，在肝脏中缺乏Cpt2的小鼠，跟正常小鼠的重量一样，并使用相同数量的能量。它们甚至使用相当大量的脂肪和糖作为燃料来源。唯一明显的变化，是较低水平的循环酮，这在预期之内。
  Wolfgang说：“我仍然发现，这些严重受损的小鼠不仅活了下来，而且在能源使用方面在与正常小鼠没有区别，它们是如何做到的呢？这一点很难理解。”
  在进一步的测试中，研究人员检测了小鼠肾脏，他们发现与正常小鼠相比，它们的脂肪含量增加，脂肪酸氧化的基因更活跃，从而表明肾脏激活了这个过程。
  这些结果回避的问题是，肝脏向其他组织发送了什么呼救信号。检测了肝脏中基因的活性之后，研究小组发现了巨大的变化，包括一些远程的信号分子。一个称为FGF21的分子引起了他们的注意，因为它激励细胞吸收碳水化合物和分解脂肪，并正在进行测试用于治疗糖尿病和肥胖。事实上，他们发现，在肝脏缺少脂肪燃烧能力的小鼠中，它在血液中的水平大大提高。
  为了查明禁食对肝脏中的脂肪酸氧化会有何影响，研究人员扣留了转基因小鼠的食物，达24小时的时间。但是小鼠能够适应这一挑战。它们总体的能源使用是正常的，像它们的血糖水平一样，尽管它们的肝脏是多脂肪的，而且它们没有太多的循环脂肪和循环酮。研究人员还发现，基因活性水平变化与肝脏和肾脏中的氧化反应有关。
  为了更好地理解缺乏Cpt2的小鼠的独特代谢，研究人员接下来给它们提供高脂肪的“生酮饮食”——类似于商业的Atkins饮食，其中含有非常低的碳水化合物。然而，据Wolfgang称，它们正在消耗大量的卡路里，基本上每一餐吃黄油，它们的肝脏不能处理脂肪，这种饮食最终对小鼠是致命的。小鼠似乎溶解了它们体内的脂肪组织，但它们的肝脏充满了脂肪分子。Wolfgang解释说，全身的脂肪组织，将脂肪分解成脂肪酸，然后将其送到肝脏进行处理。
  Wolfgang说：“肝脏知道它需要燃烧脂肪来制造葡萄糖，所以它一直要求脂肪组织发送脂肪酸。但是，它不能燃烧这些脂肪酸，所以它只吸收，并得到过多的脂肪来发挥功能。”
  Wolfgang说，这些数据表明，几乎所有的循环酮是由肝脏通过脂肪酸氧化而产生的。酮已知可减缓脂肪组织的脂肪分解，所以它们在小鼠体内的缺失，可能导致脂肪对肝脏的持续袭击。
  Wolfgang说，所有这一切可能帮助解释：在肥胖者、糖尿病患者或天生具有遗传缺陷影响脂肪酸氧化的人当中，代谢如何以及为什么失控？包括Cpt2中的错误，这可能是致命的。
  Wolfgang还指出，严重威胁1型糖尿病患者的，是一种称为酮症酸中毒的情况。因为这些人缺乏胰岛素——这是细胞吸收碳水化合物所必需的，它们的细胞最终过于依赖肝脏脂肪酸氧化。血液中过多的酮，可减少其携带氧气的能力。Wolfgang希望开展进一步的研究，来了解身体如何适应受损的肝脏，这将阐明如何防止酮症酸中毒，并更好的调控有缺陷的新陈代谢。（原文：Hepatic Fatty Acid Oxidation Restrains Systemic Catabolism during Starvation）
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