ALAD

人类ALAD基因定位于9q33.1，编码的蛋白由8个相同的亚单位构成，是血红素合成的关键酶之一。研究表明，ALAD基因上的多态现象影响铅的毒性代谢动力学，使铅的生物利用度降低，导致铅在体内循环池中长期蓄积，从而增加铅中毒风险。国内外多项研究表明，ALAD基因第177位碱基上的C/G变异与儿童铅中毒有显著相关性。

基因简介

ALAD全称delta-aminolevulinic acid dehydratase，位于第九号染色体9q33.1位置。ALAD基因全长14,979bp，mRNA全长3,301nt，共有12个外显子，编码360个氨基酸残基组成的蛋白。

基因分子生物学功能

ALAD基因编码的酶由8个相同的亚单位构成，是血红素合成的关键酶之一，其功能是催化两个分子的ALA(delta-aminolevulinate)聚合成卟胆原。铅可抑制ALAD蛋白的活性，使得尿中ALA排出量增加。

血红蛋白(hemoproteins)是一类以原卟啉Ⅸ（heme，血红素）为辅基的金属蛋白，对于维持人体的正常生理生化过程极为重要，其生物功能主要包括氧传递、电子传递、生物催化与生物传感器。ALAD蛋白是血红蛋白生物合成通路中的第二个酶，如该酶活性发生改变，将阻碍血红蛋白的合成，从而引发一系列疾病[1, 2]。

研究已经发现了ALAD的基因型在人群中分布的多态现象[3]。Potluri等人[4]研究发现，控制ALAD遗传性状的基因位点位于染色体9q34，有2个等位基因（ALAD1和ALAD2），后者是导致Alad活力改变的等位基因型。这两种等位基因的不同表达组成了3种基因型：ALAD1-1、ALAD1-2和ALAD2-2。杂合子ALAD1-2的δ-Alad活力相当于ALAD1-1的50%，而ALAD2-2的酶活力仅仅是ALAD1-1的2%。有学者报告ALAD基因还影响到铅在体内的分布和毒性，在同样血铅水平下携带ALAD1-2和ALAD2-2基因者膑骨和腔骨中铅水平增高，且对肾脏的毒性也高于ALAD1-1基因型[5]。

如果ALAD基因发生变异导致ALAD酶活力降低，将会出现ALA在体内的聚积，进而产生毒性。研究表明，儿童基因型为杂合子和2-2纯合子者对铅中毒的易感性增高[5-8]。

参与的通路

ALAD基因编码的酶是血红蛋白生物合成通路中的第二个酶，它催化两个分子的δ-氨基-γ-酮戊酸(ALA，delta-aminolevulinate)聚合成卟胆原(PBG)。具体过程可见下图：
                              

                                                                     卟胆原合成途径

                                

                                                            血红蛋白合成及氧传输通路