今天轰动全球的抗癌新药Niraparib到底是个啥？

今天早上，美国波士顿边上的一个生物技术公司Tesaro火了，股票开市后翻了一倍还多，从$37瞬间飙到$77。


这一切都因为他家公布了抗癌新药Niraparib的三期临床实验数据，结果出人意料的好，肯定会不久上市。

这是生物制药圈的常态，高风险高回报。任何新药临床结果出来之前，谁都不敢打保票，如果失败，一文不值；如果成功，股价暴涨。

在今天之前，Tesaro股价一年之内其实已经跌了33%，一夜之间咸鱼翻身。不知会有多少“专家”跳出来说：“我早就让你们抄底吧，不听我的！”

谈钱伤感情，咱还是聊科学吧。

这个神奇的药是什么？
此药名叫Niraparib，是一个针对PARP基因的靶向药物，主要针对的是BRCA1/2基因突变的癌症，比如卵巢癌和乳腺癌。

对了，它是口服药，所以病人按时在家里吃就好，不用去医院输液啥的。


它效果到底有多好？

今天公布的是一项针对晚期卵巢癌的三期临床数据，这类病人第一次化疗后，很多人会看似“治愈”，检查不到癌症，但不幸的是90%都会复发，需要第二次化疗，以前在两次治疗之间的“维持期”，没有别的好办法，明知很可能复发，还是只能干等。

今天公布的临床试验就是在“维持期”中，使用Niraparib，结果发现有奇效：对有BRCA基因突变的卵巢癌，第一次化疗后，如果保持每日口服Niraparib一次，“中位无进展生存时间”是21个月，而对照组使用安慰剂的病人，只有短短5.5个月。

“无进展生存”是癌症临床试验最常用的指标之一，描述的不是病人总生存时间，而是有效控制肿瘤的时间，这段时间内，肿瘤可能是缩小，也可能是没变，总之，没有恶化，病人生活状态会比较好，生活质量高。

21个月对5.5个月，几乎是4倍！

当然，病人的总生存时间肯定会超过“无进展生存”，也就是说化疗后，再使用Niraparib维持的BRCA突变病人，平均生存将显著超过21个月，接近两年，这对晚期卵巢癌病人来说，可以说是革命性的好消息。

毫无疑问，一旦此药上市，医生和病人都会毫不犹豫选择，这就是这个药值钱，股票公司暴涨的根本原因。

为什么此药这么神？
刚才说了，Niraparib是属于PARP抑制剂，这是一类针对PARP基因的靶向药物，它不是对任何癌症都有效，而是主要用于BRCA1/2基因突变的病人，这体现了现在常说的癌症“精准医疗”。

为什么PARP对BRCA突变癌细胞特别有效？

PARP和BRCA是细胞内负责修复DNA突变的两个主要基因，是守护我们细胞健康的“左右护法”。由于环境的影响，我们身体里随时随地都在发生DNA突变，但由于这两个护法的存在，保证了DNA突变后，99.9999%以上都能被顺利修复，不然癌症发病率会比现在高得多。


但有些人由于先天或者后天原因，细胞BRCA基因本身就发生了突变，失去活性，因而他们的DNA突变后修复概率大大减弱，会快速积累更多的基因突变，这类人群产生癌症的概率也就大大增加。

由于还不完全清楚的原因，BRCA突变后主要影响女性，尤其会导致患卵巢癌和乳腺癌提高。其中患乳腺癌概率从不到10%，增加到55%到65%；患卵巢癌概率从1%，最多增加到39%。


BRCA突变对癌细胞来说是双刃剑。

一方面，它是优势，因为它能更快地积累基因突变，进化得更快，更容易产生耐药性，等等。

但另一方面，它是劣势，因为已经没有BRCA的癌细胞，如果再没有了PARP，就彻底失去了修复DNA的能力，这会导致极度混乱，很快细胞就会死亡，即使癌细胞也不行。由于已经没有BRCA，癌细胞变得非常依赖PARP。一点混乱是优势，彻底混乱谁都受不了。

最强调组织纪律性的是谁？不是普通群众，而是黑社会。

癌细胞就像黑社会，他们喜欢通过BRCA突变来获得一些“不守规矩”的能力，平时很爽，但BRCA+PARP同时没有的话，就变成了“自杀性疯狂”。黑社会，卒。

使用PARP抑制剂，BRCA突变癌细胞会彻底无法修复DNA，因此崩溃，而正常细胞因为还有BRCA存在，没有PARP仍然能修复DNA，只是效果差一些，但能够存活。这就是PARP抑制剂作为靶向药物，选择性杀死BRCA突变癌细胞的原因。


Niraparib应该会是第二个上市的PARP抑制剂，去年阿斯利康已经上市了PARP抑制剂Olaparib（也叫Lynparza），它因为效果显著被批准用于BRCA突变的卵巢癌，销售峰值预计会达到每年20亿美元！

毫无疑问，这是个巨大的市场，因此后面还有好几个类似药物在追赶，光在美国就还有Rucaparib(Clovis公司)，Talazoparib(Medivation公司)等等。咱们中国也有，走在最前面的“百济神州”BGB-290，已经在澳洲临床试验中展现了疗效，希望能尽快在中国开展临床试验，惠及患者。

这些药虽然在某些特性上有点不同，但机理大致相同，最后肯定都会抢同样的市场。站在公司商业角度来说，是挺大的挑战，但对病人来说，选择多肯定是好事，何况这样的竞争应该会导致药物价格下降，政府谈判的砝码增加，最终希望医保能承担，不然一个月上万块多数中国患者还是吃不起。

虽然PARP抑制剂主要针对人群是乳腺癌和卵巢癌病，但其它癌症中也有部分携带BRCA突变，或者别的DNA修复缺陷，它们理论上使用PARP靶向药物效果也会不错，包括部分前列腺癌，输卵管癌，胰腺癌，儿童急髓白血病等。针对它们的临床试验都在进行中，拭目以待。

年轻女性的福音

PARP抑制剂的成功对年轻女性患者尤其重要。

据报道，中国所有乳腺癌中有5%~10%是BRCA突变，但是在40岁以下年轻女性中的比例高得多。这不难理解，癌症发生需要多个基因突变，因此一般要很多年的积累，年轻人得癌症，很多都有先天因素导致基因突变加速，BRCA的突变就是可能因素之一，所以年轻乳腺癌患者里面BRCA突变的比例高，是可以预见的。

姚贝娜、陈晓旭都是年轻乳腺癌患者，后来也都因此去世。从概率上讲，她们很可能携带BRCA基因突变，如果真是这样，使用现在的PARP抑制剂，或许会有非常不同的结果，很可惜，她们没有等到这样的机会。

最近38岁的滴滴总裁柳青也患上乳腺癌，很幸运是早期，我很佩服她公开病情的勇气，祝福她治疗顺利。她的这种情况也肯定应该做BRCA检测，无论结果如何，都能更好地针对性用药。

同时，如果年轻女性患者有子女，或者以后准备生育，这些基因突变的信息还能指导是否需要给子女做类似检测，以便了解风险。

新药带来新选择

今天这个新闻，心理情绪最复杂的可能是另一位年轻女性：好莱坞影星安吉丽娜. 朱莉。


这位世界“最性感的女人”，由于携带遗传性BRCA1基因突变，预测87%概率会在70岁之前得乳腺癌或者卵巢癌，于是她在事业巅峰期，37岁做了预防性双侧乳腺切除，39岁又做了卵巢切除，震惊世界。

她的举动唤起了全世界无数人对BRCA基因突变，遗传性癌症，癌症筛查的理解，可能拯救了很多人，从这个角度绝对是功德无量。但她自己，或者其他类似的突变携带者，如此“壮士断腕”是否是最佳选择，科学界一直是有很大争议的。

首先因为87%的概率不是100%，她不一定会得癌症，而做预防性切除对身体的损伤是100%。对于朱莉来说，她最大的愿望是“参加子女的大学毕业典礼”，因此她不愿意冒险。这是个人选择，无可厚非。

Niraparib这类突破性药物带来更大的问题是：如果癌症不再是绝症，这样做是否还值得？

现在，Niraparib已经证明它可以让BRCA突变的卵巢癌病人，平均高质量生活近两年。加上最近很火的PD1抑制剂等新型免疫药物，理论上也对BRCA1突变病人有非常不错的效果。新的靶向药物+免疫药物，或许不久很多BRCA突变癌症就能被变成慢性病。

假设朱莉不做手术，60岁真得了癌症，那已经是20年之后了，科学进步很快，万一到时候有更大突破呢？

我很想问朱莉：如果能重来，你还会做同样的决定吗？（转化医学网360zhyx.com）