突变在癌转移中起了什么作用？

  大约有95%的癌症死亡是由转移引起的。因此，许多癌症研究人员专注于寻找新的方法，来阻止或杀死转移性癌细胞的生长。最近在《Nature Genetics》发表的一项研究，专注于使用新一代测序工具查明癌症是如何转移的，特别针对子宫内膜癌。研究人员对98份肿瘤活组织切片进行了全外显子组测序，并分析了癌症基因组图谱(TCGA)数据，来识别原发肿瘤中经常发生的新突变。
  该论文第一作者、哈佛大学-MIT健康科学和技术项目的博士生William Gibson解释说：“我们通常很难获得成对出现的原发性和转移性肿瘤样品，在一群病人中，你可以同时获得子宫内膜癌患者的原发性和转移性肿瘤组织，因为这些患者在手术过程中被同时切除了原发肿瘤和腹部转移瘤。对子宫内膜癌进行深入研究尤其重要，因为它是妇科癌症死亡率第二大最常见的原因。”因此Gibson和他的同事们专注于研究子宫内膜癌。
  突变谱系图
  每当癌细胞获得一个新的突变，它就会将这个突变传给所有的后代。通过寻找每个转移瘤中的突变集合，研究人员可以创建一个谱系图，来描述癌症的进化历史。他们发现，大部分转移瘤来自于原发性肿瘤的一个建立者亚群。当研究人员分析了描述每个肿瘤历史的谱系图之后，他们发现，转移瘤显著倾向于谱系树的一个分支。
  研究人员指出，这一事实本身没有告诉整个故事。可能是这些细胞获得了一些特殊的新功能，可让它们反复离开原发肿瘤以建立转移性集群。或者可能是，一旦癌细胞已经开始转移，那么它们就更容易转移。
  转移导致转移
  在这个模型中，转移本身会导致其他转移。研究人员在研究中无法区分这些可能性。然而, Gibson说：“不管怎样，我们现在知道这些转移瘤中的癌细胞并不仅仅在那里，因为它们是幸运的。我们希望，能在其他类型的肿瘤中复制这些结果。”
  Gibson和他的同事们了解到，一些新的驱动基因在子宫内膜癌中是突变的。Gibson说：“通过改变我们检测肿瘤中突变的方式，我们可以发现某些反复出现的基因突变。最频繁突变的一个基因——NRIP1，参与雌激素受体通路，我们能够用激素疗法靶定这个通路。目前还不清楚的是， NRIP1突变是否将揭示一个治疗弱点。”
  该研究团队认为，这项研究从两个方面影响治疗：
  首先，该研究小组发现，某些共同的驱动基因突变实际上发生在癌症进化后期。通过对来自同一患者的多个切片进行测序，他们能够评估是否驱动基因的突变可在所有活检中被检测到。对于某些基因来说，如表观遗传修饰基因ARID1A，经常只在一些活检中突变。Gibson说：“这告诉我们，在癌症形成之前，这些突变就发生了，从而让我们有理由相信，不是所有的癌细胞依赖于这种基因改变才能生存。因此，旨在靶定ARID1A变化的疗法，可能高于预期的速度，因此会失败。我们开始看到，哪些突变有助于启动肿瘤，哪些突变可帮助肿瘤进展。”
  第二，这项新的研究表明，在大多数转移瘤中，不太可能有任何转移特异性的驱动基因经常发生突变。以前有科学家希望，转移可能需要获得一些特定的属性，才能让它们执行转移相关的一系列复杂步骤。
  Gibson说：“如果是这样的话，我们有可能设计药物，阻止这些属性并防止转移。我们找不到任何转移特异性驱动基因的证据，我们认为，在大多数的子宫内膜癌转移中，不太可能永远找不到这样的基因。最终，这些结果告诉我们，为了治疗转移，我们最好的策略是重新关注所有肿瘤细胞共有的遗传特性。”（原文：The genomic landscape and evolution of endometrial carcinoma progression and abdominopelvic metastasis）
  科学家们已经发现了与癌症发生进展有关的几十种基因突变，但是癌症转移好像并没有受到基因组不同变化的调控。今年2月份，来自法国国家健康和医学研究院(INSERM) 的研究人员完成了数百名大肠癌患者的分析，发现了这种“驱动”突变的模式介于原发性肿瘤与转移性肿瘤之间。（原文：The tumor microenvironment and Immunoscore are critical determinants of dissemination to distant metastasis）
  而早在2012年8月，我国科学家利用先进DNA测序技术对乙肝病毒感染相关的肝癌原发灶和侵犯肝脏门静脉的转移灶的全部基因组外显子进行了比对分析，发现肿瘤细胞存在347个突变基因，平均每个肿瘤样本有30～40个基因突变，其中大多数基因突变是第一次在肝癌样本中发现，并且在原发灶和转移灶中同时出现。
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