Nature：重大突破！let-7缺失是神经母细胞瘤产生的关键

2016年7月11日，人们已在治疗神经母细胞瘤上取得巨大进展，其中神经母细胞瘤是在婴幼儿中最为常见的癌症。然而，晚期神经母细胞瘤经常是致命性的，而且存活下来的儿童经常面临着终生的与他们的治疗相关的体能挑战和智力挑战。

在一项新的研究中，来自美国波士顿儿童医院、麻省理工学院、哈佛医学院和德国科隆大学医院等机构的研究人员发现一种被称作let-7的microRNA（微RNA）在抑制神经母细胞瘤中发挥着至关重要的作用，而且可能有助人们集中精力发现一种靶向的非毒性的化疗替代疗法。相关研究结果于2016年7月6日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Multiple mechanisms disrupt the let-7 microRNA family in neuroblastoma”。

论文第一作者、波士顿儿童医院儿童血液学/肿瘤学科John Powers博士说，这项新的研究将几种关于神经母细胞瘤的理论统一起来，而且也对缺乏let-7的其他实体瘤---如维尔姆斯瘤（Wilms tumor, 一种肾脏肿瘤）、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和宫颈癌---产生影响。

已知let-7 microRNA家族参与干细胞分化和肿瘤发展。近期的一项研究发现一种抑制let-7成熟的LIN28B蛋白在神经母细胞瘤中发挥作用。但是在这项新的研究中，研究人员通过研究神经母细胞瘤细胞和分析患者数据，发现LIN28B只是几种参与let-7抑制的癌症机制中的一种。

Powers说，“我们证实抑制let-7在这种疾病发展中发挥着至关重要的作用。事实的关键在于神经母细胞瘤使用至少三种截然不同的方法消除let-7。”

Powers和同事们首先证实MYCN癌基因增殖（oncogene amplification）---产生数千个它的mRNA拷贝---允许神经母细胞瘤扣押let-7，并将它清除。

Powers说，“发生MYCN癌基因增殖事件的神经母细胞瘤儿童具有最差的预后，其中在大约25%的神经母细胞瘤儿童中发生这种增殖事件。在神经母细胞瘤研究中的一个大问题是‘为什么需要如此多的MYCN mRNA？’我们发现MYCN如此高水平表达以至于它能够没收掉功能性的let-7。”

其次，研究人员证实与神经母细胞瘤相关联的染色体缺失片段（发生在11q和3p区域）是多种let-7家族成员的产生场所，而且let-7基因缺失也伴随着较差的预后。

Powers说，“let-7基因缺失在神经母细胞瘤中并没有得到广泛地理解。人们已了解人染色体缺失，并且一直在寻找肿瘤抑制基因，但是他们主要关注蛋白编码基因，而不是microRNA。”

有趣的是，来自202名神经母细胞瘤患者的数据表明染色体上的let-7丢失罕见地发生在MYCN癌基因增殖的患者体内。这两种促进癌症的事件---即MYCN癌基因增殖和染色体上发生的let-7缺失---都会抑制let-7，但是几乎是相互排斥的，这意味着大多数神经母细胞瘤涉及发生其中的一种事件。

Powers说，“从癌症的角度而言，它不得不处理let-7。如果MYCN没有发生增殖的话，那么这种肿瘤在遗传上就会丢失它。无论发生其中的哪种事件，let-7都会受到抑制。”

类似地，如果let-7通过染色体缺失而被清除的话，那么MYCN增殖对这种癌症扩散而言就是不必要的。Powers说，“一旦一种肿瘤在遗传上破坏了let-7，那么它就不需要发生MYCN增殖，这是因为它不再需要没收let-7。”

Powers认为专注于恢复let-7的策略可能为神经母细胞瘤和其他发生let-7缺失的癌症提供一种新的低毒性的治疗方法。Let-7本身可能就是一种潜在的药物，如果运送的难题能够被克服的话。

这些发现如果能够在更多的患者样品中再现的话，那么也可能有助建立神经母细胞瘤的基因分型，基于LIN28B水平、let-7基因缺失和MYCN增殖预测疾病严重性，以及有可能指导人们开发一种精准医疗方法。

Powers也希望利用这些发现构建出更好的神经母细胞瘤小鼠模型。他说，当前的模型并不能够清除let-7。

（转化医学网360zhyx.com）