三篇Nature文章：攻克癌症耐药的策略

与癌症搏斗令人沮丧。尽管在开发可有效控制肿瘤生长的疗法方面取得了一些进展，这一恶魔几乎总是会用耐药予以反击。即便近期采用免疫疗法在一些癌症患者中取得了前所未有的成功令人感到兴奋，在一些临床环境及积极的调查研究中一直可看到耐药问题的存在。我们要如何解决癌症治疗耐药？ 

一种有效的方法就是击中罪魁祸首——瞄准对于治疗不敏感的细胞群，靶向它们的弱点。在发表于6月《自然》（Nature）杂志上的一篇研究论文中，格拉斯哥大学Tessa L. Holyoak和她的研究小组成功地对慢性粒细胞白血病(CML)使用了这一策略。CML的特点是染色体易位导致了ABL1酪氨酸激酶异常激活，酪氨酸抑制剂(TKIs)一直是具有临床疗效的标准治疗方法。然而，由于白血病干细胞(LSCs)的生存不依赖于增高的激酶活性，因此无法被TKIs 清除，CML患者最终会复发。通过综合分析，该研究小组揭示了p53和c-MY对CML网络起至关重要的作用，LSCs上瘾性地依赖于这两个信号枢纽。他们进一步证实，一种靶向p53和c-MYC的组合疗法可以有效地杀死LSCs，为采用这种方法来治疗复发的CML患者带来了希望。

白血病并非是从特异的细胞群出发靶向内在耐药，开始显示出前景的唯一癌症类型。在第二篇Nature论文中，通过开发出一种敲入报告基因小鼠模型，加州大学圣地亚哥医学院的Tannishtha Reya和同事们确定了高水平表达干细胞determinant Musashi (Msi)是胰腺癌中具有强大的肿瘤启动能力，赋予耐药性的细胞群的一个标志物。抑制Msi显著改变了疾病的进展轨迹，将小鼠模型的生存时间延长了近一倍。此外，同时抑制Msi的两个潜在直接靶标可有效杀伤对吉西他滨（gemcitabine）耐药的肿瘤细胞，吉西他滨是获得FDA批准治疗胰腺癌的一种化疗药物。为了进一步确立Msi是药物开发一个有价值的靶标，作者们继续开发了反义寡核苷酸来特异性靶向MSI1，成功地抑制了患者来源移植瘤(PDX)模型中的肿瘤生长。

尽管耐药性可能是在应用药物前肿瘤内一些特殊细胞群固有的特征，它也可以随着对治疗的适应性反应而产生。为了更好地认识这种适应，探索治疗机会，纪念斯隆凯特琳癌症中心的Scott Lowe和他的研究小组在第三篇Nature论文中采用了一种系统方法来筛查可以让KRAS突变肺癌细胞对曲美替尼（trametinib）敏感的因子，曲美替尼是一种获得FDA批准靶向突变KRAS下游效应信号的药物。他们发现FGFR信号通路激活是肿瘤细胞对曲美替尼耐药的基础。与之相一致，采用shRNAs或帕纳替尼（ponatinib，FGFR1是它的靶标之一）抑制FGFR1与曲美替尼一起治疗KRAS突变肺癌细胞获得了合成致死性。在肿瘤抑制方面显示显著疗效的同时，这种组合方法在各种体内模型包括PDX中表现出极小的毒性，强有力地支持了它的治疗潜力。

采用一些策略减少赋予内在或适应性耐药的信号通路中特异的组件，代表了靶向治疗耐药的一个重要的努力方向。但它不是唯一的途径。在6月13日的《癌细胞》（Cancer Cell）杂志上，Cerezo等并未靶向BRAF抑制剂耐药黑色素瘤中一个特殊的致癌驱动因子，而是采用一些化合物诱导了内质网应激，证实通过促进凋亡和自噬有效地清除了耐药癌细胞。值得注意地是，这种方法似乎没有影响正常黑素细胞或成纤维细胞，为未来的开发工作提供了一个吸引人的治疗窗口。

当然，耐药很难根除。然而，认识到我们在寻找癌症治愈方法这场马拉松赛跑中沿途我们获得的成果，我们有着充分的理由相信我们正在朝着正确的方向前进。（转化医学网360zhyx.com）