Nature子刊：改写生化教科书的重要发现

最近，一项新的研究解释了“为什么DNA——而不是RNA，是遗传信息的主要储存库”。DNA双螺旋结构是一个更宽大的分子，可以将自己扭曲成不同的形状，将化学损伤吸引到遗传密码的基本构建模块——A、G、C和T。与之相反，当RNA扭曲成双螺旋的形式时，它是如此的坚硬和不易弯曲，也不能容纳损坏的碱基，它完全崩溃。

这项研究发表在2016年8月1日的《Nature Structural and Molecular Biology》杂志，强调了DNA双螺旋结构的动态性，这对于维持基因组稳定性和防止疾病（如癌症和衰老），是极为重要的。这个发现可能会改写教科书关于“遗传信息的两个提供者——DNA和RNA之间的差异”的报道。

这项研究的资深作者、杜克大学医学院的生物化学教授Hashim M. Al-Hashimi指出：“这些简单的美丽结构中，有一种惊人的复杂性，是我们一直不知道的全新层次或维度，因为直到现在我们都没有工具看到它们。”

DNA著名的双螺旋往往被描绘成一个螺旋楼梯，有两个长链彼此盘绕，其他台阶是由四个称为碱基的化学构建模块组成。这些碱基中的每一个都含有碳环，以及各种氮、氧和氢的结构。这些原子的排列可让G与C配对，A与T配对，就像一台精美机器中的联锁齿轮。相关阅读：Science：DNA断链如何保存基因组完整性？；Nature解答DNA完整性谜题。

当Watson和Crick在1953年发表了他们的DNA双螺旋结构模型时，他们准确地预测了这些碱基对如何会组装在一起。然而，其他研究人员试图提供这些所谓的Watson-Crick碱基对的证据。然后在1959年，一个叫Karst Hoogsteen的生物化学家拍了一张A-T碱基对的照片，它有一个稍微倾斜的几何结构，一个碱基相对于另一个碱基旋转180度。此后，科学家在静止的DNA图像中曾观察到Watson-Crick和Hoogsteen碱基对。

五年前，Al-Hashimi和他的团队发现，碱基对在DNA双螺旋中的Watson-Crick和Hoogsteen结构之间，不断地来回变形。Al-Hashimi说，Hoogsteen碱基对通常出现在DNA跟一个蛋白质结合或受到化学刺激损害的时候。当DNA从蛋白质上释放或修复碱基损伤时，它就可以回到它更为简单的配对。

Al-Hashimi说：“DNA似乎用这些Hoogsteen碱基对，向其结构添加另一个维度，变形成不同的形状，以在细胞内实现更多的功能。”Al-Hashimi和他的团队想知道，当RNA——DNA和蛋白质之间的“中间人”形成双螺旋结构时，是否也可能发生同样的现象。由于碱基配对的这些变化涉及到在原子水平上的分子运动，通过传统的方法难以检测到它们。因此，Al-Hashimi的研究生Huiqing Zhou利用一种称为NMR松弛散布的精细成像技术，来显现这些微小的变化。首先，她设计了两个模型的双螺旋——一个由DNA制成，另一个由RNA制成。然后，她用NMR技术跟踪单个G和A碱基（根据Watson-Crick或Hoogsteen规则配对，组成上升的螺旋阶梯）的翻转。

之前的研究表明，在任何给定的时间，DNA双螺旋中百分之一的碱基，变成Hoogsteen碱基对。但是当Zhou观察相应的RNA双螺旋结构时，她发现，绝对没有检测到的运动；碱基对都冻结在原地，停留在Watson-Crick结构中。

研究人员想知道，他们的RNA模型是一种不寻常的例外或异常，所以他们设计了一系列范围广泛的RNA分子，并在各种各样的条件下测试了它们，但仍没有一个扭曲成Hoogsteen结构。他们担心，RNA事实上可能正在形成Hoogsteen碱基对，但它们发生的很快，因此他们没能捕捉到它们的行为。Zhou将一个被称为甲基的化学结构，添加到碱基上的具体位置，以阻断Watson-Crick碱基配对，所以RNA会被困在Hoogsteen结构中。她惊讶地发现，两股RNA链不是通过Hoogsteen碱基对连接，而是在损伤部位附近裂开。

这项研究的第一作者Zhou说：“在DNA中，这种修饰是一种形式的破坏，它可以很容易地通过翻转碱基并形成Hoogsteen碱基对，而被吸收。与之相反，同样的修饰严重破坏了RNA的双螺旋结构。”

研究小组认为，RNA不形成Hoogsteen碱基对，因为其双螺旋结构（称为A型）比DNA的结构（B型）更紧凑。因此，如果不拉伸一个碱基或者不绕原子移动，RNA就不能翻转另一个碱基，这将把螺旋弄乱。Al-Hashimi说：“对于双螺旋这样一个基本的结构，我们惊讶的发现，这些基本性质出现的太晚了。我们需要继续放大，以更深入地了解这些基本的生命分子。”（转化医学网360zhyx.com）