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你知道吗？人体微生物竟影响大脑和免疫治疗

首页 » 《转》译 2016-08-11 转化医学网赞(2)

导读	微生物群落的研究能导致新的免疫疗法和神经系统药物的发展。研究者开始研究不同的细菌群落与重要通路，如免疫和神经系统之间的关系。

研究者开始研究不同的细菌群落与重要通路，如免疫和神经系统之间的关系。

作为人类，我们经常会认为自己是独一无二的。在古籍描述我们的存在时，一直围绕着人类中心论，我们沉浸在人类高于星球上其他一切生物的哲学思想。然而通常情况下，科学真实的本质树立起我们自大的想法，像Copernicus, Darwin, Watson和Crick这样的名字变成一个个词汇，来描述我们人类多么渺小，我们过去和现在与如此多的生物之间的联系。

即使在现代技术先进的时代，我们仍然喜欢认为我们自己是自主的以及拥有良好的自我控制。
然而，近几十年来科学再次给我们脆弱的自我中心思想扇了一耳光，在我们的身体里有几十亿微生物，巨大的数量影响着我们所有的系统。这些群体主要由细菌组成，数量超过了所有的人体细胞，并且与我们的系统协同工作，就像矮人军团拼命让Gulliver全力奔跑一样。
然而通常情况下，在我们生命的不同阶段中，我们的生物系统对细菌杀气腾腾，或者是相对温和的体外病原微生物感染，或者来自我们的细胞拒绝共存，独自分支。近年来许多科学家认为很多生物波动与微生物有直接或间接的关联。甚至似乎有点遥远的系统，如大脑和肠道，与多发性硬化症，阿尔茨海默氏病，自闭症和情绪障碍等疾病有着千丝万缕的联系。

加州大学洛杉矶分校的Emeran Mayer解释说：“我认为早期（出生到青春期）阶段的人类肠道菌群与大脑回路正在被编码…，肠道菌群在增加自闭症，摄食行为，抑郁，焦虑风险方面可能发挥作用。”同时，他还发表了“我们身体内隐藏的谈话如何影响我们的情绪，我们的选择，我们的整体健康”，该文章概述了微生物对神经发育和神经系统健康的影响。

肠道和螺钉

对于所有科学领域，术语是分类有机体的一个重要的描述手段。获得诺贝尔奖的微生物学家Joshua Lederberg提出了术语microbiota来描述居住在一个特定的生态环境中的微生物。同时，Lederberg博士和他的同事们用术语microbiome指代在特定环境中微生物的集体基因。在组学占据当前科学主导地位的情况下，这些术语经常互换使用，却没有引起巨大的指责。
有趣的是，人类胃肠道（GI）细菌数量是每两公斤生物组织约1014种微生物基因（microbiome）。微生物组成的微生物细胞与人体真核细胞的比值仍然未有定论，估计最大的十倍多，到最近的报告接近1.5倍。对于微生物来说，仅仅肠道细菌来自超过1000个不同的物种和超过三百万以上的基因编码，远远超过人类基因组150倍。
一系列的物理和生化障碍可以区分肠道菌群区域，从胃部到结肠，微生物空间分布的多样性不断增加。然而微生物生态系统的生理影响太多，难以具体分析。但是人类的免疫系统和微生物之间的相互作用已经引起研究者极大的兴趣，尤其是最新免疫治疗获得成功。

影响范围

在许多方面，微生物和免疫系统共存似乎有悖常理，因为免疫细胞努力寻找和消灭那些与肠道菌群密切相关的微生物。然而，几百万年的共同进化使免疫细胞迅速分清敌我，这两个系统甚至互相依赖，以维持人体的健康。当他们和谐相处时，我们几乎不知道这两种生物机制的存在。但是微生物轻微的波动会对免疫系统的有效性产生深远的影响。一个著名的例子是小肠的分节丝状菌（SFB）Th17细胞的活化（T辅助细胞）已被证明导致小鼠自身免疫性关节炎。
随着免疫治疗在各种肿瘤患者身上成功，研究人员已经把他们的重点转向可能会积极影响治疗结果的方法。以前的工作已经表明，即使是经典的化疗药物，如环磷酰胺，也会受到细菌消除的影响。最近曝光患者使用抗生素，影响药物治疗效果。此外，不断累积的数据表明，肠道微生物多样性波动影响新的检查点抑制剂如抗PD-L1和抗CTLA-4免疫疗法。

在最近的一项发表在“科学”的研究，抗CTLA-4抗癌免疫治疗依赖肠道菌群，研究人员发现ipilimumab的抗肿瘤活性依赖于一个独特的物种拟杆菌菌（B. thetaiotamicron B. fragilis）。Ipilimumab是一种对抗CTLA-4的人类单克隆抗体分子，而CTLA-4是T细胞活化的一个关键的负调节因子。这项研究发现，使用抗生素或无菌小鼠的肿瘤对CTLA-4阻断治疗无响应，但可以通过外源添加细菌来重新获得疗效。这是众多关于微生物对各种癌症治疗的免疫刺激作用的例子中的一个。

触摸头脑，跟随肠道

大脑在许多方面仍然是个谜，神经发育和化学通路的最新研究迫使科学家重新评估许多长久以来的假设，关于认知成长和神经系统疾病的发病研究。研究人员现在认为微生物在综合神经研究中至关重要。
Mayer博士认为，肠道微生物的及其代谢产物，对大脑有明显的影响，他指出这种影响在增加遗传易感人群患有神经退行性疾病如阿尔茨海默病和帕金森病的风险中发挥重要的作用。他相信动物和人类的研究都应该集中在这两个领域。
Mayer博士说，因为微生物与神经的联系，在未来五年他们有可能对自闭症，帕金森病，自身免疫性疾病和代谢性疾病的病因认识有重大突破。”
不幸的是，微生物的研究并不总是一帆风顺的，因果关系可以让实验室和临床研究的科学家纠结一辈子。虽然许多研究已经建立肠道菌群与大脑之间的联系，有时很难确定所观察到的差异原因，结果或现象。越来越多的无菌动物数据表明，肠道菌群如何改变大脑的生理和神经化学。然而，人类身上的研究是有限的，而且数据更复杂。
Mayer博士说：“最大的挑战是在具有巨大的遗传和环境异质性的人类身上研究这些联系的困难，并进行长期的纵向研究的巨大花费。”
然而，众多证据表明，我们应该坚定地发现微生物与脑的相互作用，并且研究他们对于疾病和日常代谢功能的重要性。

没有肠道，没有荣誉

与大多数的科学努力一样，未来的成功与技术进步和非线性思维紧紧地绑在一起。科学家经常有想法，但不能采用技术分析他们的假设，假设或者不存在，或者用起来非常昂贵。新一代测序平台的发展已经开始为基因组的研究人员提供数据，从而继续推动许多科学领域进步，而微生物研究走在了前列。
Mayer博士认为，我们对下一代测序技术的突破以及成本迅速下降，将使研究人员能够在代谢组学分析，宏基因组测序，多组学数据的分析方法，如机器学习方法等领域看到类似的进步。局部微生物群落的分子成像技术也会发展，还可以使无线胶囊穿过胃肠道进行区域采样。

如果“思想、身体、和灵魂”是东方冥想哲学的咒语，然后“脑、肠、和免疫”可能会成为微生物研究的语调，为我们继续发现一个又一个巨大的联系乃至整个人体系统。

（转化医学网360zhyx.com）