精准医疗医学研究的矛盾，不精确性已对医疗构成威胁

2015年1月底，美国总统奥巴马宣布实施“精准医疗计划”（Precision Medicine Initiative， PMI）。PMI致力让所有人获得个性化医疗服务，即“在正确的时间，给正确的人以正确的治疗”，而美国国立卫生研究院（NIH）将精确医疗定义如下：“建立在了解个体基因、环境及生活方式基础上的新型疾病治疗和预防方法。”2016年，美国FDA投资2.15亿美元并招募100万名志愿者，力图将精准医疗从概念推进到临床应用。

自计划公布以来，科技界、医疗界和工业界无不欢欣鼓舞，但与各界的浓厚兴趣相反的是，精准医疗的报销工作却难以跟上研究进展的脚步。保险公司尚不确定自己是否应该为精准医疗所必须的基因测试埋单，而这也深深影响了开发基因技术的生物技术公司。

除此之外，研究数据和结果的不精确性也使得精准医疗名不符实。《科学》杂志登载的一篇文章，详细讲述研究结果的不精确性对精准医疗构成的种种威胁。该文作者为Spencer Phillips Hey，哲学博士，布里格姆妇女医院“法规、治疗、法律计划（PORTAL）”研究员，哈佛医学院生物伦理学中心教员；Aaron S. Kesselheim，医学博士，布里格姆妇女医院医学副教授，PORTAL主任。

精准医疗的目标是成为一场“变革”，从根本上改变目前“一刀切”的医疗模式。对普通美国人，尤其是癌症患者来说，精准医疗更有靶向性，因此也相应更为有效。但很多时候，与精准医疗的目标恰恰相反，这些靶向性治疗背后的科学支持并不十分精确，其结果也有较大的不确定性。

文章作者认为，阻碍精准医疗变革的主要障碍有3个：1. 研究人员往往没有对那些阐释了靶向性治疗疗效的生物学理论进行严格的测试；2.对于那些判断患者是否适用于相应治疗的诊断测试，研究人员旺旺未能确定其准确性；3.研究人员之间缺乏协作，导致研究效率低下。

生物学理论非常重要。在过去，研究人员并不需要清楚知道药物的效用原理，只要它能改善健康或拯救生命即可。例如，人们最初认为他汀类药物通过降低血液中有害的低密度脂蛋白胆固醇量来预防心脏病，但实际上其是通过抑制炎症来实现心脏保护作用。

精准医疗的实现方式有所不同。首先，它通过基础研究标识出特定疾病或病症根源的基因或蛋白质。其次，开发药物来修改基因产物或阻断该蛋白的作用。最后，创建诊断测试，以确定携带该基因或拥有异常蛋白水平的人群，并给予其相应药物。以上诸步骤均建立在生物学理论之上，但需要警醒的是，这些理论很有可能是错误或不完整的。

以西妥昔单抗（爱必妥）为例。该药作为治疗转移性结直肠癌的精密药研发而成，并于2004年获FDA批准，可用于表皮生长因子受体（EGFR）呈阳性的肿瘤患者中。但是，使该药获批的关键临床试验却并未纳入任何EGFR阴性患者。这个问题十分严重，因为它使人们无法测试该药的关键生物假设，即西妥昔单抗不能使EGFR阴性患者获益。研究人员后来发现，EGFR的产生与转移性结直肠癌患者是否可从西妥昔单抗中获益基本无关。相反，另一种名为鼠类肉瘤病毒癌基因（KRAS）的基因突变遗传标记，才能更好地预测谁将会从药物中获益。

由于在西妥昔单抗获批准之前，异常基因或蛋白质、癌症及诊断工具之间生物学联系的测试进行得不仔细，使得一些也可从药物中受益的患者没能获得该药。他们虽然免于受药物不良反应之苦，但也失去了从中受益的机会。而这正是精准医疗致力于避免的。

管理不确定性。在常规疾病研究中，一组受试者服用某种被认为可治疗特定病症的药物，其疗效判定的标准是患者是否好转。在精准医疗研究中，研究人员需要考虑到的更多，如哪些基因、蛋白质或生物标志物参与其中？哪种诊断测试可被用来对其进行识别？哪些药物最适合用于治疗拥有该生物标志物的患者？如果对以上问题尚不确定，将极大地影响治疗决定。

HER2是乳腺癌细胞表面上的受体蛋白质，也是已知最佳的生物标志物。HER2越多，发送到癌细胞的“生长和分裂”信号就越多。曲妥珠单抗（赫赛汀）和拉帕替尼（泰克博）等即是HER2的直接靶向药物。HER2基本试验为测量细胞表面上蛋白质的量。通常，得分0至1+为HER2阴性，2 +为临界，而3+则为HER2阳性。然而，不同的实验室和不同病理学家定义测试结果阴阳的规则稍微不同。这意味着，一些应该得到抗HER2药物并从中受益的女性患者因此错失机会，而另一些HER2阴性的患者却在服用它们。即使相关领域的研究已数不胜数，但我们仍未能确切界定使用抗HER2药物治疗的分界线。

蛮荒与混沌。当各种不同的研究小组、实验室和公司在同一领域内协作时，往往因为没有任何一方需要负责最终结果核查或工作协调，使得各方得出的结果很难有可比性。

举例来说，在肺癌的治疗中，许多团队正在研究使用一种名为切除修复交叉互补基因组1（ERCC1）的蛋白质生物标志物进行更精确的肺癌靶向化疗。在理论上，化疗药物顺铂和卡铂对于肿瘤中ERCC1蛋白较少的患者更好。但在现实中，情况更为复杂，也更令人沮丧。

一项对33个ERCC1和肺癌化疗研究的评估显示，ERCC1的诊断方法和计分规则异质性太大，致使其结果基本上不具备可比性。因此，即使已经有了十多年的研究，我们仍然不知道ERCC1测量到底有没有用。然而，众多的ERCC1检测试剂盒正在市场上销售，并且被用来帮助“指导”肺癌化疗。

前进道路。精准医疗的目标令人钦佩。但是，鉴于目前低下的研究效率，实现这一目标需要较长的时间且花费远远超过预期的金钱。多个研究小组正在探索同样的目标，彼此之间缺乏沟通和监督。这类毫无协作的研究并不能得出更好、更可靠的生物标志物检测和治疗；相反，它们只能制造混乱，并破坏旨在改善患者健康的干预措施。

精准医疗研究不应如此。精准医疗药物需要进行与其他任何药物一样的高品质测试，包括验证可能作用机制的随机试验等。此外，我们还应建立一个核心的、先进的、可公开访问的数据库，囊括生物标记物和诊断测试相关的各项研究。该数据库可由大型研究机构，如美国国家人类基因组研究所和国立癌症研究所协作建成。这必将有助于提高精准医疗的研究透明度、减少浪费和改善研究效率。
（转化医学网360zhyx.com）