【干货/收藏】从美国LDT监管，看如何发展中国基因检测监管之路

编者按：近年来，基因检测的发展和普及给监管部门带来了巨大挑战。美国通过加强对实验室研发诊断试剂（laboratory developed test，LDT）的监管来应对基因检测带来的风险，其经验被世界卫生组织以及很多国家认可。本文围绕美国LDT监管体系中的几个重要组成要素，全面将美国的LDT监管政策的发展历程和美国对基因检测的监管情况全面清晰地展现出来，为我国的基因检测体外诊断试剂相关的监管工作提供详尽准确的参考信息。（本文首发于《中国新药杂志》，有删减。如需原文，文末可下载）

近年来，基因检测作为一种革命性的体外诊断（in vitro diagnostic，IVD）技术，受到越来越多的关注。与此同时，基因检测巨大的潜在风险也给各国的监管部门带来了严峻的挑战。目前，基因检测主要以实验室研发诊断试剂（laboratory developed test，LDT），也称内部试剂（in-house）的形式被广泛应用，但是各国均没有针对性的监管法规对其进行有效约束。

在美国，LDT作为一种IVD产品，由美国卫生及公共服务部（Health and Human Services，HHS）下属的食品药品管理局（U.S. Food and Drug Administration，FDA）和医疗保障服务中心（Centers for Medicare & Medicaid Services，CMS），分别依据《医疗器械修正案（Medical Device Amendments，MDA）》和《临床实验室改进修正案（Clinical Laboratory Improvement Amendments of 1988，CLIA’88）》共同监管。简单地概括，CMS和FDA分别负责LDT的“放”和“管”，各其职并协调配合，历经长期的探索逐渐形成了高效的“放、管结合”管理模式。

我国近几年基因检测领域持续保持高速增长态势。由于我国对于基因检测的相关监管法规尚不完善，直接导致了鱼龙混杂的市场现状及可能的潜在风险。因此，快速、精准地建立对基因检测监管的法律法规势在必行，是对我国基因检测行业发展的挑战。

1、 CLIA’88和LDT

根据FDA和CMS的定义，LDT是指由一个具备CLIA’88资质的实体，独立设计、制备和使用的IVD产品。在欧洲，LDT的概念更多为in-house试剂所替代。在相当长的一段时期，CLIA’88作为监管LDT的主要法律，对于LDT的健康发展和持续创新起到了重要作用。CLIA’88的发展从某种程度上直接反应了LDT的监管历程。

CLIA’88的前身是《临床实验室改进法案（Clinical Laboratory Improvement Amendments of 1967，CLIA’67）》是美国于1967年颁布实施的首部实验室管理法案。美国政府于1988年10月31日，重新对CLIA’67进行了大范围的修订，形成了一部几乎全新的实验室管理法案即CLIA’88。CLIA’88对实验室的管理要求，主要根据该实验室执行的试验操作的复杂程度将CLIA’88管理的试验项目分为豁免、中等复杂和高度复杂项目。简单来讲，实验室进行的试验操作越复杂，CLIA’88对其要求也越严格。

负责CLIA’88具体执行的联邦机构共有3个，分别是CMS，疾病预防控制中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）和FDA。CMS是执行CLIA’88最主要的机构，负责管理和认证所有在美国进行的与人体有关的实验室及其进行的检验项目（不包括科学研究项目）。CDC和FDA的职责是辅助CMS的工作。CDC负责提供分析性、研究性和技术性的支持， FDA负责对CLIA’88项目进行分类，制定分类指导原则，以及对免检申请进行审查。需要说明的是，根据FDA新发布的《LDT监督管理框架草案》，未来的LDT分类指导原则将由目前的基于复杂程度的分类原则变为基于风险的分类原则。CLIA’88有效地保证了临床实验室里进行的LDT的质量，因此病人检测结果的准确性和可靠性也得到了充分保障。

LDT在CLIA’88的管理的很长一段时间内都保持着稳定的发展。那时的LDT也被称为“传统LDT”，具备低风险的特征。然而，随着科技的发展，诞生了基于基因检测的LDT，即“现代LDT”，所具备的一些新特征导致了其潜在风险的与日俱增。这些新特征包括，LDT的研发者已不再限于直接提供医疗服务的机构，越来越多的独立实验室和公司都在进行相关技术的研发，这就导致了LDT的监管范围需要扩大；LDT的试验组分常含有未经FDA批准的试剂、仪器或软件，增加了潜在的风险；LDT的试验操作和结果分析对先进的实验仪器和复杂的软件依赖程度更高，因此对试验体系的准确性和稳定性要求更高；LDT逐渐被用于普通疾病的诊断，因此对其临床有效性的要求更严格；越来越多的临床决策需要倚重LDT的检测结果，其影响范围越来越广；一些LDT被设计成直接面对消费者（direct to consumer，DTC）产品，直接增加了使用风险。因此LDT的风险监管政策面临前所未有的严峻形势。

2、 FDA的《LDT监督管理框架草案》

由于基因检测的发展，现代LDT的潜在风险与日俱增，越来越多的观点认为CLIA’88难以满足LDT的监管需要。为此，美国卫生及公共服务部（Health and Human Services，HHS）于2002年特批设立了“遗传学、健康和社会部长咨询委员会”（Secretary's Advisory Committee on Genetics, Health, and Society，SACGHS），全面评估基因检测的发展现状和监管需求。2008年，SACGHS发布调查报告，明确指出美国政府在基因检测监管政策方面存在的不足，2010年美国政府问责办公室（U.S. Government Accountability Office，GAO）发布的一份国会特别报告指出，政府对基因检测监管不力，要求FDA加强对基因检测领域的整顿力度。

鉴于上述情况，FDA决定加强对LDT的监管力度。为此，FDA于2014年10月3日正式发布了《LDT监督管理框架草案》。根据该草案，FDA将参考现行的IVD管理规范对LDT进行严格的监管。根据新草案，FDA对LDT的任何审查流程都将遵循公开透明的原则。FDA希望并相信通过新草案的制定和实施，能够对LDT进行合理的、可预知的和持续一致的监管，并且能有效地保障LDT的临床安全性和有效性。

3、 FDA监管LDT引发的争议

多年来LDT行业已经习惯了CLIA’88相对宽松的监管环境，因此面对FDA日趋严格的监管政策显得很不适应。此外，过去LDT的主要监管机构仅有CMS一家，但随着FDA由以往的辅助监管逐渐转变为主动监管，LDT今后将面临两家机构的共同监管。更重要的是，FDA新发布的《LDT监督管理框架草案》对LDT的监管要求比CLIA’88更为严格。因此，近几年来几乎FDA的每次针对LDT监管采取的行动都在LDT行业内引起巨大的争议。

早在2002年，HHS就开始重视基因检测带来的潜在问题，并成立SACGHS进行跟踪监控，GAO也于2006年启动了针对市场上的DTC-基因检测-LDT产品的专项调查，2007年7月26日FDA发布《体外诊断多变量指数分析试验指导原则草案》。草案要求含有多重数据点分析方程式的市场化IVD产品，都需要提交上市前审查或备案申请。由于绝大多数应用多重数据点分析方程式的IVD产品是基于基因组学的LDT，因此该草案的发布被认为是FDA加强基因检测和LDT监管的首次实际行动。2007年9月14日FDA发布《商业分散式分析物特异性试剂（commercially distributed analyte specific reagent，ASR）常见问答》，对ASR的定义、分类原则和与其用途等方面做出了明确说明，并要求ASR生产商保证用于IVD或LDT的ASR的质量。

2010年7月22日，GAO完成了始于2006年的关于DTC-基因检测-LDT产品的特别调查报告，并在国会听证会上正式公布调查结论。报告指出，由于应用基因检测对人体疾病甚至个人天赋进行预测缺乏足够的科学依据支持，可能导致严重的后果，因此建议消费者谨慎对待市场上已出现的DTC基因检测产品。出席当天听证会的除GAO和FDA，还有23andMe、Navigenics和Pathway Genomics公司，双方就一些监管方面的关键问题进行了辩论。此次公司代表与FDA在国会听证会上的激烈交锋，表明了LDT公司与FDA在监管政策上的巨大分歧。

2011年6月1日，FDA发布《商业化研究专用（research use only，RUO）或调查专用（investigational use only，IUO）IVD标签常见问答》。该指导原则明确禁止RUO或IUO试剂在未经批准的情况下用于LDT，对于正在使用未经批准的RUO或IUO试剂的LDT应立即停止使用。然而，FDA的行动立即引起了巨大争议，LDT行业的反对者认为该指导原则与CLIA’88有冲突。即便如此，FDA仍然于2011年7月14日发布《体外辅助诊断试剂指导原则》，继续加强对LDT的监管。

2012年7月9日《FDA安全和创新法案（Food and Drug Administration Safety and Innovation Act，FDASIA）》正式颁布。该法案肯定了FDA在基于风险监管方面的经验，并赋予FDA更大的执法权限，增强其保护和推进公共健康的能力。

2014年10月3日，FDA发布正式版《LDT监督管理框架草案》。根据该草案，FDA在严格监管LDT和基因检测的同时，也兼顾了促进LDT行业的创新和发展。至此，在CMS和CDC等机构的密切配合下，FDA正在有条不紊地推进对于LDT和基因检测的监管方案。

4、 我国基因检测的监管现状及期望

尽管我国的基因检测行业仍处于起步阶段，但发展势头迅猛。基因检测的高复杂和高风险等特性带来了一系列的问题，使我国的IVD监管领域面临严峻的挑战。，我国传染病类的基因检测试剂有明确的监管政策，但对于涉及遗传类或肿瘤相关的高通量测序等技术，我国目前尚没有类似美国的LDT或欧洲等国的in-house检验的概念，因此缺乏具有针对性和明确而统一的管理模式。模糊的监管不利于监管部门的工作，使得基因检测涉及的伦理、隐私、遗传信息保护和生物安全等问题得不到有效的监管。此外，医疗机构，特别是独立临床实验室提供的基因检测产品所涉及到的管理、价格和质量监管等问题，也未能得到明确地监管。直接导致了基因检测市场的种种乱象，既无法保障消费者或患者的切身利益，又无法真正地促进技术创新和行业发展。

2014年2月CFDA和卫计委联合发布《食品药品监管总局办公厅国家卫生计生委办公厅关于加强临床使用基因测序相关产品和技术管理的通知》，全面叫停基因检测相关项目。叫停令显示了我国加强基因检测监管的决心，但是却引起了行业内外的巨大争议。而后一个月不到， CFDA和卫计委又先后发布了《食品药品监管总局关于印发创新医疗器械特别审批程序（试行）的通知》和《关于开展高通量基因测序技术临床应用试点单位申报工作的通知》，事实上重启了我国的[93]基因检测项目。这两份通知显示了我国监管部门对于平衡好基因检测的严格监管和鼓励创新之间关系的坚定决心。随后，CFDA依据《医疗器械注册管理办法》和《体外诊断试剂注册管理办法》，对基因检测按照IVD产品进行管理，并对符合要求的产品执行快速审评。

2015年7月29日和31日，卫计委先后发布《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）》、《肿瘤个体化治疗检测技术指南（试行）》、《遗传病相关个体化医学检测技术指南（试行）》和《测序技术的个体化医学检测应用技术指南（试行）》四份技术指南，进一步规范对临床实验室进行基因检测的管理。

尽管我国仍未引入LDT概念，但全国各地的临床实验室和市场上越来越多的独立临床实验室事实上正在进行的试验很多都属于LDT，因此卫计委的监管举措很必要也很及时。然而，目前CFDA没有明确定义LDT或in-house试剂的概念，也没有专门针对基因检测的监管政策。从美国的经验来看，未来我国基因检测的监管需要CFDA和卫计委的协作配合，不断完善未来我国对于基因检测的监管政策。

加强监管和促进创新一直被认为是一对矛盾的，传统的监管模式在很多人看来往往是“一放就乱，一管就死”。作为一种革命性的诊断技术和精准医学的前提条件，基因检测的发展和普及是大势所趋，也给其监管提出了艰巨的挑战。通过对美国的基因检测监管之路的介绍，希望为我国相关的监管部门提供参考信息，制定更为有效的基因检测的监管政策，也希望我国基因检测行业的从业者能从本文获益。

作者：刘东来，石大伟，张春涛
单位：中国食品药品检定研究院
原文标题（点击可下载）：美国对实验室研发诊断试剂的监管之路
（转化医学网360zhyx.com）