肿瘤新生血管？

早在1787年，Johon Hunter首次用血管生成一词描述血管新生的过程。在之后的200多年里，虽然也有关肿瘤新生血管的报道，但都没有引起学术界的重视。1971年，Jundah Folkman首次提出“肿瘤的生长和转移依赖于血管生成”的假说。当时，大多数学者对此持怀疑或否定态度。然而经过30多年锲而不舍的研究。2004年，第一个抑制肿瘤血管的药物Avastin（靶向血管内皮生长因子的抗体）在美国上市。2005年，我国自主研发的重组人血管内皮抑制素“恩度”在中国上市。目前，这一肿瘤治疗策略不仅被普遍接受，而且成为了肿瘤学研究的热点。全世界已经由大约5亿多人从血管生成治疗中获益，超过200家生物和制药公司正在致力于发展抗血管生成药物，肿瘤血管新靶点、新机理及候选药物层出不穷。

肿瘤血管的生成是一个极其复杂的过程，其过程由肿瘤血管生成因子（正调）和抗肿瘤血管生成因子（负调）共同调控。组织中血管生成是否发生主要取决于两者之间的平衡状态。肿瘤细胞本身可以产生血管生成因子，其中包括血管内皮细胞生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子、血管生成素、表皮生长因子、血小板衍生性生长因子、基质金属蛋白酶等，这些细胞因子都能促进肿瘤新血管的形成，其中VEGF促进内皮细胞生长和分化的细胞因子起着决定性作用。

抑制肿瘤血管生成的靶向药物主要包括抑制血管内皮生长因子和直接抑制血管形成的靶向药物。

1. 抑制血管内皮生长因子的靶向药物

VEGF的靶向药物可以与特定的内皮细胞受体结合，对肿瘤细胞的生长产生抑制作用，从而达到治疗目的。VEGF在肿瘤细胞的生长过程中发挥着重要作用，一旦药物对VEGF产生抑制，肿瘤细胞无法顺利得到血液供应，其生长和增殖均会受到影响。常见的VEGF抑制剂类药物有帕唑帕尼和依维莫司，这两种药物在肾癌的治疗过程中发挥着重要作用。用于治疗非小细胞肺癌的贝伐单抗同样也属于该类分子靶向药物。此外，帕尼单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗等药物均属于VEGF靶向抑制剂。

2. 直接抑制血管形成的靶向药物

这类靶向药物在治疗过程中可直接抑制血管的形成。随着研究的深入，学者发现这些直接抑制血管形成的靶向药物主要是体内的内源性分子，部分研究已经通过小鼠实验得到了证实。比如，将内皮素和血管抑素两种药物联合使用，可将肿瘤小鼠体内的肿瘤细胞全部清除，同时小鼠也获得了痊愈。这两种药物均属于内源性分子，直接抑制血管生成，在我国已经应用于临床。在宫颈癌、胃癌、前列腺癌、肺癌等肿瘤的治疗中，烟曲霉素衍生物联合顺铂可发挥较好的抗肿瘤作用，其中的烟曲霉素衍生物即属于直接血管抑制剂类药物。贝伐单抗是该类药物的常用药物之一，其主要作用靶点是VEGF，与VEGF结合可发挥良好的抗肿瘤活性。

探讨抗肿瘤血管的靶向治疗策略是医学研究的前沿课题，人们一直致力于寻找选择性作用与肿瘤而非正常组织的抗肿瘤策略，一个理想的靶向肿瘤治疗策略应该是：能特异性靶向肿瘤组织，不影响正常组织及正常细胞；既能杀灭肿瘤细胞，也能杀灭肿瘤干细胞；能进入肿瘤组织内部，无免疫障碍。因此，深入了解血管生成在各种相关疾病中的分子机理，不仅有助于发现新的药物靶点，而且有利于知道临床用药，提高疗效。（转化医学网360zhyx.com）