肿瘤细胞的异质性，你了解多少？

近日，由Bellvitge生物医学研究所（IDIBELL）表观遗传学和癌症生物学计划（PEBC）的主任Manel Esteller博士、ICREA研究员和巴塞罗那大学（UB）的遗传学教授领导的一项新研究发现，大肠肿瘤表现出涉及到该病临床过程的后生异质性。描述这一发现的论文已经发表在《胃肠病学》杂志上。

肿瘤异质性是指同一种恶性肿瘤在不同患者个体间或者同一患者体内不同部位肿瘤细胞间从基因型到表型上存在的差异。这种差异发生在不同个体中可表现出不同的遗传背景如染色体量与质的差异，不同细胞病例类型、不同临床阶段不同分化程度细胞演进的多样性，同质肿瘤在分子水平也存在显著差异：比如基因表达谱、网络调控、突变谱等方面的不同。发生在同一肿瘤患者体内可表现出不同部位肿瘤细胞间的突变基因谱和生物学特性等方面的不一致，体现了恶性肿瘤在演进过程中的高度复杂性和多样性。

同一患者体内不同部位的肿瘤细胞间的异质性又包括瘤间（不同病灶，如原发肿瘤与转移瘤）异质性和瘤内（同一病灶内不同部位）异质性，它们都是由于肿瘤组织内部存在不同亚型的肿瘤细胞，因此不同肿瘤细胞表现出免疫特性、生长速度、侵袭能力等表型方面的差异，最终导致对不同抗肿瘤药物的敏感性不同或放疗敏感性的差异。

肿瘤异质性的产生机制可以追溯到正常的人体细胞。近年来，随着单细胞全基因组测序技术的发展，发现正常细胞中每个细胞都是不同的：基因组、表型、发育阶段以及基因随机性表达，均可造成同一组织起源的一群细胞之间的异质性。只不过是人体的功能受整体的调节机制所控制和协调，部分细胞的异质性对正常生理功能并没有明显的影响。

关于肿瘤异质性的来源，最为普遍的观点是来自肿瘤干细胞。肿瘤干细胞是指肿瘤中存在的一小群具有无限自我更新能力的干细胞样细胞，可以演化成表型不同的细胞群，具有强致瘤性。受细胞分化、克隆演化和微环境等因素影响，导致表型与功能的异质性。异质性的保持与随机性相关。通过流式细胞仪把乳腺癌细胞分为3个亚群：干细胞样亚群、基础细胞亚群和官腔上皮亚群。将3个亚群的细胞继续培养，每个亚群仍然产生3个亚群，细胞中存在随机性的转换机制，保持干细胞样细胞的平衡。

细胞融合可能是具有转移能力的肿瘤细胞异质性的来源。使用乳腺癌系MDA-MB-231和MA11与人正常骨来源的基质多能细胞共培养，可以观察到自发融合成杂合细胞，分析DNA含量为非整倍体；把杂合细胞接种到免疫缺陷的小鼠上，具有致瘤性，可以观察到转移能力明显增强的乳腺肿瘤。

从遗传角度分析异质性，肿瘤细胞的遗传物质不稳定性是原因之一，肿瘤细胞是异倍体。在结肠癌中，发现3个与DNA复制相关的基因MCD4、MEX3C和ZNF516，上述基因的丢失导致DNA复制时出现应激，导致出现异倍体和异常的染色体，从而出现异质性的肿瘤细胞。

深入研究肿瘤异质性，有助于分析肿瘤产生的机制、演化规律，解释肿瘤治疗过程中出现不同反应性的原因。近年来，肿瘤免疫疗法的良好疗效受到极大的鼓舞，得到了全球研究者的高度重视。实际上，如何选择免疫治疗的作用靶点仍然是治疗的难点，并不是所有肿瘤均适合免疫疗法，其根本的原因还是肿瘤异质性在作祟。肿瘤异质性对肿瘤的生物标志物预测也提出了挑战，如果取材的部位过少，就有可能影响检测评价的效果。
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