肿瘤演化过程中的相关巨噬细胞

观察研究发现肿瘤往往发生在慢性炎症部位，且肿瘤活检样本中也发现有大量的炎性细胞，故在19世纪，人们首次提出炎症和癌症相关。一个多世纪以来，流行病学研究表明，慢性炎症可以促进不同类型癌症的发生，如结肠癌、前列腺癌和肝癌。此外，大量研究已经证实，非甾体类抗炎药特别是阿司匹林，对上皮组织来源的肿瘤，例如肠道肿瘤、胃癌、食道癌等，具有一定的化疗预防作用，尤其是对肿瘤的进展具有阻抑作用，但并不是对所有癌症，如肝癌、胆囊癌和胰腺癌等。不仅特定的炎性病症患者易得癌症，而且流行病学与炎症无关的肿瘤（例如乳腺癌）中也存在炎性微环境。因此，现在普遍认为，炎症是肿瘤微环境的重要组成部分。癌症相关炎症的主要特征包括白细胞浸润、可溶性介质（细胞因子和趋化因子）的存在、组织重塑和血管生成。

20世纪70年代后期，人们发现，肿瘤的生长是由肿瘤中浸润白细胞的主要成分肿瘤相关巨噬细胞（TAM）所诱导。TAM是浸润在肿瘤组织周围最多的免疫细胞，它是在肿瘤微环境影响下由外周的单核细胞形成的免疫调节细胞，可以分泌多种细胞因子，对肿瘤的侵袭、转移起关键作用。根据巨噬细胞的活化类型及其在肿瘤微环境中的不同作用，TAM主要分为M1型和M2型巨噬细胞。

M1型巨噬细胞具有抗肿瘤作用，其能够区分肿瘤细胞和正常细胞，通过识别肿瘤细胞，最终杀死肿瘤细胞，研究发现，M1型巨噬细胞对肿瘤细胞的杀伤存在着两种不同的作用机制：M1型巨噬细胞直接介导细胞毒作用杀伤肿瘤细胞。巨噬细胞直接介导的细胞毒作用是一个缓慢的过程，涉及到多种机制的作用，如巨噬细胞释放ROS、NO等肿瘤杀伤分子，对肿瘤细胞产生细胞毒作用。此外，巨噬细胞在IFN-γ刺激下，可增加诱导型一氧化氮合酶、细胞粘附分子等分泌，从而增强其对肿瘤细胞的杀伤作用。另外，有研究表明，直接将肿瘤细胞与巨噬细胞共培养，当在肿瘤细胞和巨噬细胞之间放上一张半透膜时，发现巨噬细胞的杀伤效率明显减弱，但仍具有杀伤作用，于是人们提出了巨噬细胞的接触依赖性杀伤机制。

M2型巨噬细胞主要发挥促进肿瘤生长、侵袭和转移的作用。大量研究表明，M2型巨噬细胞可分泌多种刺激肿瘤细胞增殖和存活的细胞因子，如表皮因子以及表皮生长因子受体家族的配体。M2型巨噬细胞可以通过精氨酸酶途径来促进肿瘤细胞增殖。此外，M2型巨噬细胞可以通过多种途径参与肿瘤血管生成，如释放多种基质金属蛋白酶，可以产生尿激酶型纤溶酶原激活物从而诱导毛细血管网络的形成等。并且，M2型巨噬细胞通过分泌金属蛋白酶，丝氨酸蛋白酶，组织蛋白酶破坏内皮细胞基底膜，分解细胞外基质多种胶原蛋白等组分，从而帮助肿瘤细胞和肿瘤间质细胞的迁移。基于此，M2型巨噬细胞已成为抗肿瘤治疗的新靶点。

可见，肿瘤微环境中大量存在的TAM在肿瘤的发生、生长、侵袭和转移过程中扮演着十分重要的角色。肿瘤特定的微环境迫使进入肿瘤的巨噬细胞的表型向着有利于肿瘤发展的方向演变，即M2型TAM的生成。M2型TAM已经不是机体防御的效应细胞，它们通过表达免疫抑制因子、趋化因子、促血管生长因子和促淋巴管生长因子等，反而促进肿瘤的M1型TAM，可达到抑制肿瘤生长和转移的目标。然而，关于TAM具体是怎样形成的，TAM的表型变化是怎样调控的，以及TAM在肿瘤微环境中功能变化的分子机制是怎样的，这些问题仍需科学工作者的进一步研究。（转化医学网360zhyx.com）