单基因遗传突变揭示儿童心源性猝死原因

       两个研究小组通过对一些失去了孩子的家庭进行基因检测，首次揭示了一种线粒体酶的功能。

  几年前，两个家庭找到法国国家健康与医学研究院（INSERM）的遗传学研究员Jeanne Amiel寻求帮助。其中一对父母一连失去了四个孩子，每次孩子的死亡都是突然发生的，这四个孩子年龄都是14个月至15个月大。另一对父母先失去了一个20个月大的孩子，接着又失去了一个4个月大的孩子。每个病例中，孩子都是心跳停止，但是没人知道原因。

  所有的孩子看上去都很健康，失去了第四个孩子的那对父母每个月都会带着孩子让心脏专家进行检查，以确保不会忽略任何问题。Amiel说，“但是有一天，这个孩子在短短几分钟内死亡了。”

  二十年前在新西兰，另一个家庭经历了同样的事。一名15岁的男孩喝了一口啤酒，然后倒下死亡了。几年后，这个男孩20岁的兄弟同样在少量饮酒后死亡。

  这些婴儿和年轻男孩都是死于心脏骤停，但是父母们却被告知原因未知。

  Amiel的研究小组和另一支由奥塔哥大学的Peter George和帕拉切尔苏斯医科大学Johannes Mayr带领的小组，终于找到了原因。相关研究发表在《American Journal of Human Genetics》上，这两组研究人员各自证明这些儿童死亡的原因是单个基因PPA2发生了遗传突变，该基因编码一种线粒体酶。

  这是首次发现该基因与疾病相关。Amiel说，“在此研究之前我们并不知道该基因对于细胞如此重要，这是出乎意料的。”考虑到与她接触的家庭的发病模式（其他世代中没有出现婴儿猝死，男孩和女孩都受影响），Amiel怀疑这些孩子携带了相同的常染色体隐性突变。

  Amiel和她的同事们对一些家庭进行了全外显子组测序，最终发现了PPA2基因，该基因编码线粒体无机焦磷酸酶（另一个无机焦磷酸酶出现在胞质中）。该酶催化无机焦磷酸盐生成正磷酸盐，这个反应对于DNA、RNA和其他生物分子的形成都非常重要。

  Amiel发现，她接触的两个家庭和另一个失去了四个月大的孩子的家庭各自含有PPA2基因的不同突变。研究人员在酵母中表达了这些突变序列，发现它们破坏了酵母的生长。完全清除Ppa2蛋白阻止了酵母生长。

  Amiel和她的同事在文章中写道，“我们提供了有力的证据证明，这个鉴定出的突变对于线粒体的维持和功能都是极度有害的。”虽然还不清楚这种突变是如何引发心脏骤停的，但是研究人员怀疑无机焦磷酸盐使心脏中毒。“最终导致线粒体无法再为细胞提供能量。”

  芝加哥Lurie儿童医院研究婴儿猝死综合征（SIDS）的Debra Weese-Mayer 说，“令人兴奋的是，这些作者开发了一个新的生物学网络，帮助科学家们对那些突然失去了孩子的家庭进行研究。”SIDS指婴儿期突然意外死亡并且原因未明，在美国每年引起2000名婴儿死亡。

  Mayr的团队对四个出现儿童心脏骤停的家庭的研究也定位到了PPA2基因，这四个家庭分别是，失去了两兄弟的家庭、失去了三个新生儿的家庭、失去5个月大的孩子和11个月大的孩子的家庭，以及孩子在2岁时死亡的家庭。

  这四个家庭病例中的临床经历完全不同。对于两兄弟的家庭，他们相对年龄较大并且对酒精敏感，而且他们的两个兄弟姐妹携带有同样的PPA2基因突变，但是30岁了仍然活着并佩戴了心脏起搏器。

  Mayr研究中其他孩子都存在健康问题，例如癫痫和血浆乳酸水平升高。波士顿儿童医院研究新生儿不明原因死亡的新生儿专家Pankaj Agrawal说，“这表明线粒体疾病可以非常多样化。”

  Mayr说，“虽然临床表现非常多样，但是这明显是同一种疾病。”现在的问题是有多少人受到PPA2基因突变的影响。他查阅了一个6万人的遗传数据库，发现了频繁、潜在的致病突变。“我们希望这种疾病存在一些更加温和的形式。”

  Agrawal说，他的一些病人的死亡可能就是由PPA2基因变异引起的。然而Amiel说，这些罕见变异并不是引起大部分婴儿猝死的原因。对这些罕见变异进行筛查应该限于那些存在儿童心脏骤停导致死亡的家庭，以及有其他原因怀疑PPA2基因与疾病相关的家庭，例如一些病人的组织学检查显示存在心脏功能障碍的迹象。

  Amiel指出，这两项研究中的大多数孩子并不能被认为是婴儿猝死综合征（SIDS）病例，因为他们年龄都超过了12个月大。Weese-Mayer表示，医生在调查SIDS病例时应该询问家族史，了解包括猝死婴儿在内的所有年龄段的家族成员的情况。

  Weese-Mayer补充道，将这些看似不同的死亡联系起来找出一个相同的基因，这归功于研究者和家庭的好奇心，最终也是给孩子的亲人一种交代。

  参考文献：A.Guimier et al., “Biallelic PPA2 mutations cause sudden unexpected cardiacarrest in infancy,” The American Journal of Human Genetics, doi:10.1016/j.ajhg.2016.06.021,2016.